TACE 術后應用阿帕替尼聯合胸腺肽α1 對原發性肝癌患者的療效影響

呂亞丹

（洛陽市東方人民醫院腫瘤血液介入二病區，河南 洛陽 471000）

原發性肝癌（Primary hepatic carcinoma，PHC）作為常見的消化系統惡性腫瘤，主要致病因素是感染乙型或丙型肝炎病毒、攝入高黃曲霉毒素及過量飲酒等引起肝臟代謝紊亂。PHC 早期病癥隱秘，病情發展迅速，從而導致PHC 患者確診時已經喪失了進行手術切除的最佳時機[1]。我國是PHC 的高發國家，隨著近年來醫療手段的進步，其治療方式逐步以手術、介入栓塞、靶向、免疫治療等的綜合性治療[2]。

肝動脈插管化療栓塞術（Transcatheter arterial chemoembolization，TACE）作為一種局部微創治療手段，是目前公認治療中晚期PHC 患者的主要方法。TACE 可阻斷腫瘤細胞的供血，抑制腫瘤細胞的增殖，滅活腫瘤組織，但由于TACE 對于腫瘤組織的供血切斷，會引起血管內皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）水平提高，生成新血管供給腫瘤組織，使腫瘤的復發。此外，TACE 還會破壞PHC 患者的免疫系統，造成機體免疫力下降。因此抑制TACE 術后腫瘤組織的血管新生并提高機體免疫力對于PHC 患者至關重要。阿帕替尼是一種抗血管生成藥，可降低VEGF 的水平，防止腫瘤組織生成新的血管[3]。

胸腺肽αl 則能促進T 淋巴細胞的增殖，提高機體免疫力[4]。兩種藥物配合能有效提高PHC 患者TACE 的治療效果，防止腫瘤復發，恢復機體免疫力。綜上，本次研究將觀察TACE 術后應用阿帕替尼聯合胸腺肽α1 治療PHC 患者的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年2 月至2022 年2 月期間我院收治的90 例PHC 患者作為研究對象。本研究經本醫院倫理委員會通過，所有患者了解治療過程，并自愿簽署知情同意書。納入標準：符合《原發性肝癌診療規范(2017 年版)》的診斷標準[5]，且經上腹CT或MRI 檢查及臨床診斷確診；年齡≥18；預計生存時間≥3 m；符合TACE 治療要求；無其他惡性腫瘤者。排除標準：伴有嚴重凝血功能障礙者；接受過其他靶向藥物治療者；對本次研究所用藥物過敏者；伴有其他影響治療的免疫疾病者；哺乳期或妊娠期婦女；無法配合治療及隨訪者。

所有患者按隨機數字表法分為觀察組和對照組，各45 例。觀察組中男性39 例，女性6 例；年齡26～75 歲，平均50.02±9.32 歲；Child-Pugh 分級：A 級31 例，B 級14 例；美國東部腫瘤協作組（Eastern cooperative oncology group，ECOG）活動狀態評分：0 分28 例，≥1 分17 例。對照組中男性37 例，女性8 例；年齡28～70 歲，平均48.78±8.24歲；Child-Pugh 分級：A 級36 例，B 級9 例；ECOG評分：0 分32 例，≥1 分13 例。兩組患者性別、年齡、Child-Pugh 分級及ECOG 評分等一般資料差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 TACE 治療

兩組患者采用經皮穿刺技術將化療藥物稀釋后注入，包括：50 mg 奧沙利鉑（規格：10 mL：50 mg，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司生產，國藥準字號：H20213312）、60 mg 順鉑（規格：2 mL：10 mg，云南植物藥業有限公司，國藥準字號：H53021740）和30 mg 表柔比星（規格：10 mg，山東新時代藥業有限公司，國藥準字號：H20123260）。根據腫瘤直徑大小，調整罌粟乙碘油（規格：10 mg，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司生產，國藥準字號：H20163348）劑量，注射至腫瘤供血動脈，形成血管栓塞。

術后常規補液、營養支持。

1.2.2 藥物治療

對照組選擇晨間皮下注射胸腺肽α1（規格：1.6 mg，成都地奧九泓制藥廠，國藥準字號H20020545），1.6 mg·次-1，2 次· w-1，兩次間隔為3～4 d。

觀察組在對照組的基礎上于晚飯后增加口服阿帕替尼（規格：250 mg，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字號：H20140103）250 mg·次-1，Qd。兩組均持續治療3 m。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效[6]

治療結束后6～12 w 復查上腹增強CT 或MRI，根據動脈期強化顯影的目標病灶情況分為4 個等級，完全緩解（Complete remission，CR）：病灶完全消失；部分緩解（Partial response，PR）：病灶直徑總和減少≥30%；疾病穩定（Stable disease，SD）：病灶直徑總和減少＜30%或增加＜20%；疾病進展（Progressive disease，PD）：病灶直徑總和增加≥20%或出現新病灶。計算客觀有效率（Objective response rate，ORR）和疾病控制率（Disease control rate，DCR）。CR 及PR 例數之和除以總例數的百分比為ORR，CR、PR 及SD 例數之和除以總例數的百分比為DCR。

1.3.2 肝功能指標

Pr.549 = 1(變頻器通訊協議選擇，有些變頻器可以支持多種通訊協議，在此參數設置時選擇正確的通訊協議)；

TACE 術后及治療結束后，采集兩組PHC 患者外周靜脈血5 mL，3000 rpm 離心10 min，取上層血清，采用美國貝克曼AU680 全自動生化分析儀檢測谷丙轉氨酶（Alanine aminotransferase，ALT）、谷草轉氨酶（Aspartate transaminase，AST）及總膽紅素（Total bilirubin，TBIL）水平。

1.3.3 血清腫瘤標志物

TACE 術后及治療結束后，采集兩組PHC 患者外周靜脈血5 mL，3000 rpm 離心10 min，取上層血清，以酶聯免疫吸附法檢測血清中的甲胎蛋白（Alpha-fetoprotein，AFP）、血管內皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）水平及成纖維細胞生長因子（Fibroblast growth factor，FGF），試劑盒均來自上海酶聯生物科技有限公司。

1.3.4 不良反應

觀察并記錄兩組患者不良反應，包括：高血壓、手足綜合征、蛋白尿、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、發熱，并計算不良反應發生率。

1.4 統計學處理

所有數據采用SPSS19.0 軟件進行統計學分析。計數資料以例數（%）表示，采用χ2檢驗；肝功能指標、血清腫瘤標志物水平等計量資料以均數±標準差（）表示，組間比較采用t 檢驗。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組ORR 和DCR 均明顯高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較（例（%），n=45）

2.2 兩組肝功能指標比較

治療前，兩組患者肝功能指標ALT、AST、TBIL 水平無明顯差異（P＞0.05）。

表2 兩組肝功能指標比較（，n=45）

表2 兩組肝功能指標比較（，n=45）

注：與治療前比較，#P＜0.05；與對照組比較，*P＜0.05。

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2.3 兩組血清腫瘤標志物比較

治療前，兩組患者的AFP、VEGF 及FGF 水平無明顯差異（P＞0.05）；治療后，兩組AFP、VEGF及FGF 水平均明顯降低，且觀察組明顯低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組血清腫瘤標志物比較（，n=45）

表3 兩組血清腫瘤標志物比較（，n=45）

注：與治療前比較，#P＜0.05；與對照組比較，*P＜0.05。

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2.4 兩組不良反應比較

觀察組出現高血壓8 例，手足綜合征6 例，嘔吐、腹瀉各2 例，蛋白尿1 例，共19 例，不良反應發生率為42.22%。

對照組出現惡心嘔吐6 例，腹痛2 例，發熱4例，共12 例，不良反應發生率為26.67%。兩組不良反應發生率無明顯差異（P＞0.05）。

3 討論

早期PHC 患者可進行手術切除治療，但由于其發病的隱秘性及病情進展迅速，確診時多處于PHC的中晚期。鑒于肝癌細胞的耐藥性，傳統的化療效果不明顯，中晚期的PHC 通常需要采用TACE 治療[7]。TACE 是通過定位腫瘤的供血靶動脈，通過混合化療藥物進行血管栓塞，阻斷腫瘤細胞的供血，達到滅活腫瘤細胞的目的。腫瘤細胞供血被阻斷后，會引起VEGF 水平上升，建立側支循環，導致腫瘤復發，以至于PHC 患者不得不再次進行TACE，徹底滅活腫瘤細胞，而多次的TACE 也會提高腫瘤細胞耐藥性，嚴重損害肝功能，降低機體免疫力。

胸腺肽α1 能促進T 淋巴細胞的分化和成熟，起到調節機體免疫力的作用[8]。阿帕替尼則通過與VEGF 受體結合，降低VEGF 表達，起到抑制腫瘤血管生成的作用。

本次研究結果顯示，觀察組的ORR 和DCR 分別為51.11%和88.89%，均高于對照組的28.89%和68.89%。這說明TACE 術后采用阿帕替尼和胸腺肽α1聯合治療能有效抑制疾病進程，防止腫瘤復發，提高治療有效率。分析原因可能在于阿帕替尼與VEGF 的結合，抑制了側支血管的生成，從而阻斷了TACE 術后殘余腫瘤組織的血液供給，防止腫瘤復發及轉移，提高疾病控制率。胸腺肽α1 則能通過調節免疫系統，提高機體免疫力，促進肝功能恢復，幫助控制疾病進程。段瑞芳等研究中，PHC 患者在TACE 術后采用胸腺肽α1 聯合阿帕替尼治療后，疾病控制率明顯提高，本次研究結果與之一致[9]。

ALT、AST 及TBIL 水平是反映肝功能的重要指標。ALT 和AST 通常分布于肝細胞及其線粒體中，但隨著PHC 患者的肝細胞受損，細胞通透性提高，胞漿中的ALT 和AST 釋放入血液，提高血液中ALT、AST 的水平，而膽紅素也主要在肝臟代謝，由于肝細胞功能障礙，血液中的TBIL 水平也會相應提高。此外，TACE 的介入性治療同樣會使肝細胞受損，提高肝內毛細血管通過性，導致上述指標進一步提高，但隨著TACE 將腫瘤細胞的血液供給切斷，正常肝細胞在得到足夠的血液供給后，肝臟功能會逐步恢復[10]。本次研究結果顯示，觀察組的ALT、AST、TBIL 水平均低于對照組，說明阿帕替尼聯合胸腺肽α1 治療能夠有效促進PHC 患者TACE 術后肝功能的恢復。分析可能在于阿帕替尼的降低了VEGF 水平，抑制殘存腫瘤細胞建立側支循環，避免了腫瘤的復發和轉移，從而恢復了正常肝細胞的血液供給，避免正常肝細胞的壞死，起到恢復肝功能的作用。此外胸腺肽α1作為一種免疫細胞激活劑，可促進淋巴細胞有絲分裂，激活細胞表面淋巴因子受體，幫助恢復機體免疫力，促進肝臟功能恢復。在崔丹桂等研究中，以胸腺肽α1 配合阿帕替尼治療PHC 患者后，研究組的AST、ALT、TBIL 水平均明顯降低，且低于對照組，本研究結果與之一致[11]。AFP 是PHC 的常用診斷標志物，與腫瘤體積與分期相關，具有較高的特異性及敏感度。VEGF 和FGF 主要參與腫瘤細胞新生血管的形成過程。研究指出，TACE 術后VEGF 的過量表達會導致肝癌細胞的轉移及浸潤生長，不利于病情的控制[12]。本次研究結果顯示，觀察組的AFP、VEGF 及FGF水平均低于對照組，說明阿帕替尼聯合胸腺肽α1 治療能夠更有效降低體內腫瘤血管新生相關的細胞因子水平，抑制腫瘤組織血管新生，降低腫瘤細胞的轉移及浸潤生長。

趙凱等研究指出，阿帕替尼能夠有效抑制TACE術后PHC 患者體內VEGF 的過量表達，降低腫瘤轉移及復發的風險，本次研究結果與之一致[13]。本次研究中，兩組患者在術后治療期間均出現一定程度的不良反應，觀察組以高血壓和手足綜合征為主，適當干預后，有所緩解。對照組主要為發熱、惡心等，且癥狀較輕，兩組患者不良反應發生率比較。孫志強等的研究指出，隨著阿帕替尼用藥劑量的提高，不良反應會呈上升趨勢[14]。謝燕瑾等的研究發現，阿帕替尼的不良藥物反應以皮膚及附件損害為主，發生率為44.44%，其次為血管系統[15]。

由于觀察組在治療期間阿帕替尼的使用劑量進行了嚴格控制，因而不良反應均處于可控范圍，主要不良反應為高血壓和手足綜合征等，并在干預后明顯緩解，與上述研究一致。說明在控制劑量的情況下，阿帕替尼在PHC 患者TACE 術后的用藥安全性較高。

綜上，阿帕替尼配合胸腺肽α1 對于TACE 術后的PHC 患者療效確切，疾病控制率高，血清腫瘤標志物水平明顯降低，肝功能指標水平趨于正常，且聯合用藥安全性較高。