基于“心腦共主神明”理論探討微生物-腸-腦軸與卒中后抑郁

王楠 陳炯華

【摘要】? 微生物-腸-腦軸認為，大腦和腸道之間存在一種雙向調節途徑，生理病理狀態下二者相互作用，基于腦腸軸治療神經精神并發癥依舊是目前的研究焦點。卒中后抑郁（PSD）是腦卒中最常見的并發癥之一，其治療預后的不確定性嚴重影響患者的功能康復、生活質量。近年來，隨著對腸道微生物調控中樞神經系統作用的深入研究，越來越多的學者將目光立足于微生物-腸-腦軸對PSD的探討。因此，基于微生物-腸-腦軸，結合中醫經典“心腦共主神明”理論闡述神明孰主與腸道微生物及卒中后抑郁之間的關系，并運用“心腦同治”“腦病腸治”的理論框架，為PSD的診斷和治療提供有力的參考。

【關鍵詞】? 心腦共主神明；微生物-腸-腦軸；腸道微生物；卒中后抑郁；腸道穩態

中圖分類號? R277.7? ? 文獻標識碼? A? ? 文章編號? 1671-0223（2024）05--03

卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是指一種發生于卒中后，表現出除卒中癥狀以外的復雜的心理障礙[1]，以及常伴有相應軀體癥狀的綜合征，是卒中常見且嚴重的并發癥之一。據最新研究，18%～33%的腦卒中患者會出現持續性的抑郁癥狀[2]。PSD會對腦卒中病人的神經系統功能造成嚴重的損傷，使得疾病痊愈進程減慢，從而導致卒中患者殘疾、死亡及復發的風險顯著提高。目前，越來越多的研究表明腸道和大腦之間存在相互交流和雙向作用，有學者將這種聯系稱為微生物群-腸-腦軸，亦稱作腦腸軸[3]。隨著腦腸軸的提出，卒中-腸道微生物-抑郁已成為新的研究熱點，有證據表明腸道微生物可能是卒中后并發抑郁癥的關鍵一環[4]。中國傳統醫學認為，PSD尚無對應的具體病名，根據其具體表現將其歸屬于“中風”“郁證”二者合病范圍[5]。中醫藥治療中風及郁證歷史悠久，歷代醫家積累了豐富的臨床經驗和有效的治療手段。因此，基于“心腦共主神明”理論，深入探討PSD與腸道微生物群之間的關聯。

1? “心腦共主神明”與微生物-腸-腦軸的傳統醫學理論依據

1.1? “心腦共主神明”理論溯源

在中醫基礎理論中[6]，神的概念有廣義、狹義之分，廣義之神是對人體生命活動的主宰及其外在總體表現的統稱，即人的生理、心理及生命活動的外在表現的總和，而狹義之神定義為意識、思維、情感等精神心理活動。從古至今，對于孰主神明一直呈現出“心主神明”“腦主神明”“心腦共主神明”等多種理論相互爭鳴的現象。“心主神明”最早見于《黃帝內經》，“心者，生之本，神明出焉。”《荀子·解蔽》亦有：“心者，形之君也，而神明之主也。”人的精神意識活動分屬于五臟，而主要歸屬于心，人的思維活動、情感變化主要由“心”完成。心的主要生理功能是主血脈和主神志，心主一身之血脈為基礎，血液充盈、脈道流利，則血液運行于周身，使機體氣血調和，神明清醒，才能更好地主導人體思維意識活動。“腦為元神之府”是明代李時珍在《本草綱目·辛夷條》中最早闡明的論點，其中指出：“腦為元神之府，而鼻為命門之竅。” 清·王清任《醫林改錯·腦髓說》則明確提出“腦主神明”一說[7]。張錫純先生深入研究、博采眾長，在《醫學衷中參西錄》中指出：“神明之體藏于腦，神明之用藏于心。”“人之神明，原在心、腦處，神明之功用，原在心、腦相輔而成。”更進一步指出心主神明，腦為元神之府，心主血脈，心氣充沛，血液充盈，上行于腦，血足則腦髓充盈，故“心腦相通”“心腦共主神明”[8]。

1.2? 心腦與腸道微生物的關系

1.2.1? 心與腸道微生物相關? 人體是一個以心為主導、各臟腑相互為用、密不可分的有機整體，心為五臟六腑之大主，與其他臟腑關系十分之密切。中醫學認為，心與小腸相表里，小腸主受盛化物、分清泌濁，涵蓋了現代醫學中腸道的部分功能[9]，與腸道微生態系統對物質的消化、吸收功能相吻合。《靈樞·經脈》記載：“心手少陰之脈，起于心中，出屬心系，下膈絡小腸”“小腸手太陽之脈，起于小指之端……入缺盆絡心，循咽下膈，抵胃屬小腸”，表明心與小腸經絡循行中相互聯系，相互影響。中醫學強調整體觀念，不只是體現在臟腑之間表里相合，亦認為互為表里的臟腑之間病理生理相通[10]。《素問·靈蘭秘典論篇》中有云：“心者，君主之官，神明出焉”“小腸者，受盛之官，化物出焉”。心為任物之主，臟腑百骸功能皆與“心主神明”功能息息相關，小腸亦如此。心的功能正常，心陽溫煦，則小腸得安，能夠維持正常的受盛化物、泌別清濁的功能；而小腸通過消化食糜后攝取水谷精微，精微物質化赤為血，以滋養心脈，此即心與小腸生理上相通。病理上，心與小腸亦可互相累及，一則如《諸病源候論·小便血候》所謂：“心主于血，與小腸合。若心家有熱，結于小腸，故小便血也”[11]，心與小腸以陽氣為用，但萬物不可過極，若心營熱甚，則心火下移小腸，熱灼膀胱血絡，迫血妄行，可以導致小便短赤、灼熱澀痛等一系列癥狀，進而使腸道微生態環境進一步惡化，并使相關心系疾病的情況更加復雜。二則如《備急千金要方·心藏》言：“病苦頭痛身熱，大便難，心腹煩滿不得臥，以胃氣不轉水谷實也，名曰心小腸俱實。”此即小腸病傳變致心病，胃氣不能腐熟水谷，則化為實邪干于小腸，腸道微生物寄居于人體腸道內，小腸受邪，則腸道微生物群紊亂，小腸合于心，中焦濁氣上攻于心則心胸煩滿，心神不寧則夜寐不安。

1.2.2? 腦與腸道微生物相關? 腦為身之元首，乃奇恒之府，《靈樞·天年》述：“胃滿則腸虛，腸滿則胃虛……五臟安定，血脈和利，精神乃居。”說明腦與胃腸及腸道菌群在生理、臟腑功能上聯系緊密[12]。大量研究表明，腦與腸道微生物的相關性主要表現在：①腦與腸經絡相通，《靈樞·經脈》記載：“胃足陽明之脈，起于鼻之交頞中……循發際，至額顱”“大腸手陽明之脈……其支者，從缺盆上頸……上挾鼻孔”。由此可見，足陽明胃經與手陽明大腸經在經絡循行過程中都經過頭面部，通過經脈與絡脈緊密聯系。②生理方面，脾主運化，胃主受納腐熟，為水谷之海；小腸主液，大腸主津，脾、胃、大腸、小腸協同運作以吸收、布散水谷精微，相輔相成，共同完成對五谷的消化、吸收和輸送，為大腦的正常生理功能提供養分[13]。《素問·靈蘭秘典論》中亦對脾胃、腸腑的生理機能做了詳細的記載：“脾胃者，食廩之官，五味出焉。大腸者，傳道之官，變化出焉。小腸者，受盛之官，化物出焉。”頭為精明之腑，腦髓之海。《靈樞·五癃津液別》云：“五谷之津液，和合而為膏者，內滲入于骨空，補益腦髓。”由此可見，脾胃中焦運化水谷精微，氣血精微生化有源，腦髓得以充養，這與腸道菌群可以促進大腦生長及維持大腦正常生理功能的理論相似。

2? PSD與微生物-腸-腦軸的現代理論及依據

2.1? 微生物-腸-腦軸相關概述

大腦和腸道之間存在雙向通信交流和相互作用已成為廣泛共識[15]，其中被稱為人類“第二大腦”的腸神經系統（ENS）與中樞神經系統（CNS）、自主神經系統、下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）等結構相互作用，形成雙向調節軸，即腦腸軸[14]。研究發現，腸道微生物群在該調節通路中發揮著重要的作用，是腦腸互動的核心角色，通過刺激神經內分泌和傳導通路，形成雙向通信交換的神經-免疫-內分泌網絡，稱作微生物群-腸-腦軸（microbial-gut-brain axis，MGBA）。

人體腸道微生物群包括細菌、病毒、真菌、酵母和噬菌體，其中細菌是主要組成部分。調查顯示[16]，腸道微生物群和宿主從胚胎生命的最早階段開始，通過母體相連，具有互惠互利的關系，影響嬰兒大腦發育和心理健康。腸道微生物群作為一個相對獨立且可變的人體組成部分，它的活動影響全身多個器官功能的生理運動，對中樞神經系統影響尤甚，從而參與神經精神疾病的發病過程[17]，如自閉癥、抑郁癥、焦慮癥、腦卒中、阿爾茨海默病、帕金森病等一系列神經系統疾病。劉蘭香等[18]研究顯示腸道內的微生物群落可通過神經內分泌、單胺類神經遞質、免疫炎癥、細胞信號通路、代謝通路等多種途徑影響大腦，證實腸道微生態失衡，則導致微生物-腸-腦軸功能紊亂，進而誘導情緒、行為障礙。隨著MGBA獨特的調控機制被深入研究證實，腸道微生物群治療PSD也成為當前研究熱點。

2.2? ?PSD與腸道微生物群的相關研究

現代研究認為，抑郁與腦卒中之間存在雙向聯系，腦卒中增加了抑郁的發生風險，而抑郁作為腦卒中的獨立危險因素，亦加大了腦卒中復發及死亡的風險率。近年來，PSD的發病率顯著提高，目前認為PSD的發病機制繁多，尚不明確，涉及病理學相關機制和生物學機制等多個方面[19]。基于微生物-腸-腦-軸在神經精神疾病的大量研究可推測，腸道微生物群的紊亂可使腸道屏障功能損傷、血腦屏障通透性改變，激活各類炎癥因子，介導免疫反應，從而調節神經內分泌及神經遞質的釋放，最終影響大腦功能，加快抑郁障礙的發生發展。如黃維翠等[20]研究發現PSD患者腸道菌群與單純腦卒中患者存在差異，腸道菌群紊亂影響血清胰島素樣生長因子-1（IGF-1）、腦源性神經營養因子（BDNF）、神經生長因子（NGF）和同型半胱氨酸（hcy）水平，進而影響PSD的發生和發展。妙煒等[21]認為腸道微生物穩態失衡導致VB12及FA的合成下降，進而加重了卒中后抑郁障礙的程度。鄭舒等[22]通過實驗驗證血府逐瘀膠囊可上調腸緊密連接蛋白表達，改善PSD引起的腸屏障功能損傷。綜上，腸道微生物群在PSD疾病發展過程中擔任了重要一環，使得維持腸道微生物群穩態有望成為干預PSD的新靶點。

3? 從心腦論治PSD

從中醫角度來講，PSD歸屬“中風”“郁證”二者合病[23]，總屬“因病而郁”。PSD是中風的常見并發癥，其病機以中風為主，并兼有郁證的一般特征。卒中后抑郁患者素體肝腎虧虛或痰濕內熱，加之情緒過極，或外中風邪，或肝風內動，以致風痰瘀絡，氣機升降失常，氣血逆亂，上擾心腦。其病位在腦，與心、肝、脾、腎相關。現代研究者發現的腸道微生物與心、腦及中樞神經之間存在著較為復雜的相互作用，并在生理病理上相互影響，腸道微生物亦被證實介導抑郁障礙的發病[24]。因此，中醫可基于腦腸軸從心腦著手論治卒中后抑郁。

3.1? 從心論治

《類經·藏象類》指出：“人身之神，惟心所主，故本經曰：心藏神。”心為五臟六腑之大主，亦主神明。首先，心藏神，主司意識思維、情志精神等正常活動，而氣為血之母，心亦主血脈，心氣不足則心主神明功能失常，即“心氣虛則悲”，正如《諸病源候論》[25]云：“心氣不足，其病苦驚悸，汗出，心中煩悶，短氣，喜怒悲憂，悉不自知”，心氣不足則出現憂愁悲傷、心悸煩躁等一系列郁證表現。其次，憂傷思慮等抑郁情緒亦會影響心的生理活動。如《黃帝內經》云：“人憂愁思慮則傷心”，人的情志會對心之氣血平衡產生重要的影響，導致血行不暢，氣滯血瘀，出現胸痹胸痛等不適癥狀。

目前大量現代研究證實，腸道菌群紊亂參與抑郁癥發病的環節，抑郁癥患者腸道微生物多樣性和結構改變。此外，一系列研究表明，心氣不足與卒中后抑郁及腸道菌群紊亂之間關系密切。馬永盛等[26]對65歲以上PSD患者的中醫證候分型進行分析，結果顯示，PSD患者中脾陽虛證候出現頻率最高；PSD患者的胃腸道癥狀及其他軀體癥狀與心陽虛、肝陰虛證候關系密切。陳爽[27]運用“調心健脾、益氣化瘀”針刺法聯合綜合康復治療心脾氣虛血瘀型缺血性腦卒中后抑郁患者，研究表明，針刺法可改善卒中癥狀，調節HPA軸，抑制炎癥反應，促進神經遞質釋放和功能恢復，進而改善腸道微生態失衡。綜上，可以考慮從心論治PSD，通過益氣養心恢復腸道菌群平衡，進而改善抑郁障礙癥狀。

3.2? 從腦論治

中風之病，病位在腦。腦者，主神明，總統神、魂、魄、意、志諸神。《靈樞·海論》記載：“腦為髓之海，其輸上在于蓋，下在風府。”《靈樞·經脈》又云：“人始生，先成精，精成而腦髓生”[28]，中醫角度上，腦髓化生正常，則人的意識、記憶、情志活動則正常運轉；若髓竅受損，則精神活動失常，神明無主，思想意識、運動知覺失靈，發為中風，五志受累，逐漸發為郁病。隨著微生物-腸-腦軸在神經精神疾病領域的研究發展，大量調查表現，腸道微生物在促進大腦發育、維護正常生理功能及導致病理狀態等方面發揮了重要作用。冀旭艷等[29]基于“微生物-腸-腦軸”理論，采用隨機對照法觀察口服疏腦解郁湯對PSD患者的療效及腸道菌群影響，結果提示該方能通過調節患者腸道菌群的活性及多樣性來改善患者中醫臨床癥狀、神經功能及日常生活能力。趙子珺等[30]認為頤腦解郁復方可通過增加乳桿菌屬和擬桿菌屬的含量促進腸道微生物動態平衡的恢復，維護腸道穩定性，從而有效緩解大鼠的抑郁癥狀。因此，亦可考慮從腦論治，通過維持腦髓充盈，以期維持腦與腸道微生態的平衡從而改善卒中后抑郁的臨床癥狀。

4? 小結

PSD與微生物-腸-腦軸的關系一直是中西醫學研究的焦點，基于“心腦共主神明”在卒中后抑郁的傳統及現代理論依據，以腸道微生態平衡為基礎，深入探討OSD的本質及中醫病因病機，為中醫藥在PSD的治療提供了新思路。

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[2023-11-16收稿]