光學(xué)相干彈性成像的發(fā)展與應(yīng)用*

陳子濠，鐘日健，葉昊熙，蔡 靜，彭成權(quán)

（佛山科學(xué)技術(shù)學(xué)院物理與光電工程學(xué)院，廣東 佛山 528000）

1 研究背景及意義

隨著電子產(chǎn)品的普及，人們用眼習(xí)慣發(fā)生改變，長期的不良用眼習(xí)慣導(dǎo)致現(xiàn)代人眼疾多發(fā)，人們越來越關(guān)注眼健康，其中，角膜疾病是比較常見的眼部疾病。角膜疾病（如青光眼、圓錐角膜和近視等）和眼部手術(shù)常會(huì)引起角膜局部力學(xué)性能的變化，而角膜局部力學(xué)性能變化又會(huì)繼續(xù)誘發(fā)角膜疾病[1]。角膜的生物力學(xué)性能（如彈性、黏性和硬度等）與角膜結(jié)構(gòu)的完整性、眼部健康和視覺功能息息相關(guān)[2]。臨床上，醫(yī)生可通過觸診方法來檢查病人的角膜狀況，但是，觸診具有主觀性、不確定性和不可量化性，影響測量精準(zhǔn)度以及測量結(jié)果，不利于后續(xù)對病理的分析。那么，對于臨床生物力學(xué)性能而言，客觀、精確地測量生物力學(xué)性能顯得極為關(guān)鍵。

隨著生物醫(yī)學(xué)成像技術(shù)的快速進(jìn)步，我們能夠更加有效地診斷、分析、治療疾病以及為康復(fù)觀察提供了有力的支持和保障。常見的非光學(xué)成像技術(shù)包括X 射線計(jì)算機(jī)層析成像（CT） 技術(shù)、磁共振成像（MRI） 技術(shù)和核醫(yī)學(xué)檢查技術(shù)等。然而，這些技術(shù)都存在一些局限性[3]。例如，CT 技術(shù)對鈣化和金屬物質(zhì)敏感[4]；核醫(yī)學(xué)檢查技術(shù)需要嚴(yán)格控制放射性物質(zhì)的劑量[5]等。總的來說，傳統(tǒng)的非光學(xué)成像技術(shù)在檢測過程中存在著一定的安全風(fēng)險(xiǎn)，并且在分辨率、檢測時(shí)間、適用人群等方面存在一些局限性。隨著技術(shù)的不斷發(fā)展，光學(xué)成像技術(shù)正在成為越來越重要的生物醫(yī)學(xué)成像手段。

目前，主要的光學(xué)成像技術(shù)包括熒光顯微鏡技術(shù)、OCT 和OCE 等[3]。其中，OCE 技術(shù)是一種新型的光學(xué)成像技術(shù)，其具有非侵入的實(shí)時(shí)圖像處理性能、三維成像可視化和高分辨率等優(yōu)點(diǎn)，在軟組織器官（如角膜、血管等） 的臨床生物力學(xué)性能測量以及彈性測量方向上具有顯著的優(yōu)勢和巨大的發(fā)展空間。對于角膜疾病，可以通過測量角膜的固有頻率進(jìn)行診斷、評估和治療角膜疾病。OCE 技術(shù)可以精確地反映角膜的固有頻率，從而為醫(yī)生提供有關(guān)組織機(jī)械性質(zhì)的關(guān)鍵信息。

本文首先闡述了OCE 系統(tǒng)的基本原理，然后介紹了OCE 的技術(shù)分類，最后討論了OCE 在生物醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用并展望了OCE 技術(shù)的發(fā)展方向。

2 OCE 的基本原理

OCE 是一種結(jié)合了OCT 系統(tǒng)和載荷激勵(lì)系統(tǒng)的彈性成像方法[6-7]。OCE 技術(shù)在OCT 的基礎(chǔ)上，通過對組織施加外部壓力，產(chǎn)生微小的形變或位移，導(dǎo)致光程差改變，進(jìn)而改變干涉信號(hào)的強(qiáng)度或相位。通過測量這些變化，可以計(jì)算出組織的彈性性質(zhì)。總的來說，OCE 技術(shù)是一種通過機(jī)械波傳播速度或量化載荷激勵(lì)下軟組織的應(yīng)力和應(yīng)變等參數(shù)來測量生物力學(xué)性能，進(jìn)而獲得病灶部分的病理信息的技術(shù)[8]。

OCT 是利用光的干涉現(xiàn)象，通過測量光的相位差異，對被測物體進(jìn)行高分辨率成像。OCT 系統(tǒng)通常由光源、光學(xué)系統(tǒng)、探測器等部分組成。其中，光源通常使用一束連續(xù)波光源（如激光器），發(fā)出的光具有一定的相干性，波長通常在紅外區(qū)域。

光學(xué)系統(tǒng)將光束分成兩部分，一部分被直接反射到探測器上，稱為參考光束；另一部分照射到被測物體表面，經(jīng)過反射和散射后，形成反射光束，與參考光束在探測器上干涉。由于兩束光之間的相位差異，干涉圖像中會(huì)形成明暗條紋。利用這些條紋，可以計(jì)算出不同深度處的反射強(qiáng)度，從而構(gòu)建出被測物體的一維深度剖面圖像。通過掃描光束的位置，可以得到一系列干涉圖像，然后通過對這些干涉圖像進(jìn)行處理和重構(gòu)，可以得到被測物的三維圖像[9]。OCT 系統(tǒng)的基本原理見圖1[7]。

圖1 OCT 系統(tǒng)基本原理圖

3 OCE 的技術(shù)分類與發(fā)展

OCE 最早于1998 年由Schmitt 小組提出[10]。OCE的激勵(lì)方法包括：靜態(tài)壓縮法[10]、光聲激勵(lì)法[11]、激光瞬態(tài)加熱法[12]和空氣激勵(lì)法[13]等。OCE 的主要探測技術(shù)包括相敏探測技術(shù)和散斑跟蹤技術(shù)[7]。OCE 技術(shù)的分類見圖2。

圖2 光學(xué)相干彈性成像技術(shù)分類圖

3.1 OCE 的激勵(lì)方法

在OCE 系統(tǒng)中，激勵(lì)方式是非常重要的，其可以控制組織受到的應(yīng)力和應(yīng)變，可以控制測量的深度和區(qū)域，也可以控制測量的精度和分辨率，從而影響到OCE 測量的準(zhǔn)確性和可靠性。OCE 的激勵(lì)方式在不斷發(fā)展，按照時(shí)間順序的大致有以下幾種常見的激勵(lì)方式。

1） 靜態(tài)壓縮法。最早的OCE 方法之一是使用外部機(jī)械裝置對樣品施加壓力，使樣品發(fā)生彈性變形，然后通過OCT 測量變形引起的光學(xué)散射強(qiáng)度變化。該方法最早由Schmitt 小組提出[10]，Schmitt 小組利在OCT 樣品臂上加入組織的彈性性質(zhì)的檢測機(jī)制，使用壓電傳動(dòng)激勵(lì)裝置對明膠樣品和活體皮膚進(jìn)行逐步加壓，以檢測其組織彈性性質(zhì)，并利用二維相關(guān)斑點(diǎn)追蹤法獲得樣品和皮膚組織的內(nèi)部結(jié)構(gòu)圖像。此后，OCE 技術(shù)受到國內(nèi)外的諸多關(guān)注與研究，得到大力發(fā)展。但由于靜態(tài)壓縮法需要直接接觸樣品，因此，該方法不適用于生物樣品。

2） 光聲激勵(lì)法。光聲激勵(lì)法是一種將激光光束聚焦到樣品表面上，產(chǎn)生光聲效應(yīng)使組織產(chǎn)生彈性振動(dòng)，并利用OCT 系統(tǒng)來測量組織彈性參數(shù)的方法[11]。光學(xué)激勵(lì)法具有高分辨率和高靈敏度，能夠?qū)崿F(xiàn)對微小組織結(jié)構(gòu)的測量。

3） 激光瞬態(tài)加熱法。在激光瞬態(tài)加熱法中，利用激光脈沖短暫地聚焦在組織表面，在組織內(nèi)形成一個(gè)微小的熱源，熱源會(huì)導(dǎo)致組織的局部膨脹和收縮，從而產(chǎn)生剪切波（Shear Wave），使剪切波在樣品表面或內(nèi)部傳播，從而產(chǎn)生熱彈性效應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致樣品的彈性振動(dòng)。通過OCT 技術(shù)，在組織表面或內(nèi)部捕獲剪切波的傳播和反射情況，并利用數(shù)學(xué)模型推導(dǎo)出組織的彈性模量[12]。相比于傳統(tǒng)的OCE技術(shù)，激光瞬態(tài)加熱法具有分辨率高、速度快、精度高等優(yōu)點(diǎn)。

4） 空氣激勵(lì)法。氣激勵(lì)法是一種利用空氣振動(dòng)誘發(fā)組織產(chǎn)生微小的彈性振動(dòng)，并利用OCT 系統(tǒng)來測量組織彈性參數(shù)的方法。該技術(shù)是近年來發(fā)展起來的一種新型光彈性成像技術(shù)[13]。空氣激勵(lì)法使得生物軟組織（如角膜） 的在體測量更加安全可靠，例如，Shi 等人在2022 年基于空氣脈沖激勵(lì)裝置研制了一種新型的OCE 系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)了角膜固頻的在體測量[14]。空氣激勵(lì)法具有操作簡單、對組織表面的損傷小等優(yōu)點(diǎn)，因此，其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有巨大的潛力。

總的來說，OCE 的激勵(lì)方式隨著技術(shù)的不斷發(fā)展而不斷更新，未來還將有更多的方法被提出，并在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中得到更加廣泛地應(yīng)用。

3.2 OCE 的探測方法

雖然彈性成像技術(shù)多種多樣，但其探測方法基本上可以歸納為三個(gè)步驟：首先用準(zhǔn)靜止或動(dòng)態(tài)的激勵(lì)源來激發(fā)組織，其次檢測出組織內(nèi)部的微小位移，最后用相關(guān)的簡單模式或連續(xù)介質(zhì)力學(xué)模型以近似估計(jì)求出彈性模量。相敏探測（Phase-Sensitive Detection） 技術(shù)和散斑跟蹤（Speckle Tracking） 技術(shù)是OCE 的主要探測技術(shù)[7]。其中，散斑跟蹤技術(shù)主要應(yīng)用于靜態(tài)OCE 系統(tǒng)之中，相敏探測技術(shù)主要應(yīng)用于動(dòng)態(tài)OCE 系統(tǒng)之中。

1） 散斑跟蹤技術(shù)。在OCE 中，一束激光照射到樣品表面后，光的反射或散射會(huì)產(chǎn)生一組散斑圖案。“散斑”指的是激光經(jīng)粗糙表面反射后呈現(xiàn)明顯顆粒狀的現(xiàn)象，這些散斑的亮斑會(huì)隨著樣品的振動(dòng)而移動(dòng)[7]。通過OCT 系統(tǒng)檢測并記錄亮斑的微小位移或振動(dòng)，實(shí)現(xiàn)對樣品機(jī)械性質(zhì)的非接觸式測量[15]。然而，在產(chǎn)生散斑的同時(shí)，也會(huì)伴隨產(chǎn)生大量的散斑噪聲[16]。散斑噪聲是一種常見的影響光學(xué)成像質(zhì)量的因素，它會(huì)在圖像中引入不必要的噪聲和假象，為了消除這種影響，可以采用兩種方法：硬件方法和數(shù)字圖像處理算法[17]。

2） 相敏探測技術(shù)。相敏探測技術(shù)可以在無需移動(dòng)樣品的情況下快速獲得干涉圖，同時(shí)提供更高的靈敏度和分辨率，是OCE 中非常重要的一項(xiàng)技術(shù)進(jìn)展[18]。相敏探測技術(shù)的原理是將待測光信號(hào)與一個(gè)參考光信號(hào)進(jìn)行干涉，產(chǎn)生干涉信號(hào)，然后通過相敏檢測器將干涉信號(hào)轉(zhuǎn)換成電信號(hào)。該信號(hào)的大小與相位差成正比，而且具有高的信噪比和較好的靈敏度，因此可以用來檢測微小的相位差變化，從而實(shí)現(xiàn)信號(hào)的檢測和測量。

相敏探測法目前已逐漸成為當(dāng)前動(dòng)態(tài)OCE 檢測的一種主要探測方式[7]，其辨識(shí)力由相位的穩(wěn)定性和控制系統(tǒng)的信噪比決定，理論上可以達(dá)到亞納米量級。

4 生物醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用

目前，OCE 作為一種新型的彈性成像技術(shù)，已獲得廣泛關(guān)注和研究[7]。不同的OCE 技術(shù)采用了不同的激勵(lì)和成像方法，以量化不同生物組織的力學(xué)性能。然而，基于OCE 技術(shù)的多種參數(shù)（如固有頻率、楊氏模量等） 的測量，缺乏統(tǒng)一的臨床標(biāo)準(zhǔn)。雖然OCE 技術(shù)已經(jīng)在實(shí)驗(yàn)室和初步臨床研究中得到了驗(yàn)證，但仍需進(jìn)行大規(guī)模的臨床試驗(yàn)研究和制定量化指標(biāo)支持其在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用和推廣。

4.1 眼科醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用

眼睛是人類視覺的關(guān)鍵器官，許多眼部疾病如青光眼、角膜病變等會(huì)導(dǎo)致視力受損，甚至失明。傳統(tǒng)的眼部診斷方法主要依賴醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)和設(shè)備的精度，傳統(tǒng)的超聲成像技術(shù)是一種侵入性的成像技術(shù)，存在一定的風(fēng)險(xiǎn)，并且無法觀察到眼部組織的微小變化，缺乏對組織生理和病理狀態(tài)的直接評估。相較于傳統(tǒng)成像技術(shù)，OCE 能無損傷地觀察人眼，能夠提供更多的病灶信息等優(yōu)點(diǎn)，其在觀察人眼方面有著更好的發(fā)展前景。例如，可以通過OCE系統(tǒng)測量角膜的固有頻率以診斷、評估和治療角膜疾病[14]。

除了傳統(tǒng)的眼科疾病診斷，OCE 還可以應(yīng)用于眼部手術(shù)的導(dǎo)航和評估。例如，在視網(wǎng)膜手術(shù)中，OCE 可以評估視網(wǎng)膜的彈性，幫助醫(yī)生在手術(shù)中更準(zhǔn)確地掌握力度和位置，以避免對視網(wǎng)膜造成擾動(dòng)和損傷[19]。現(xiàn)如今雖已有部分OCE 系統(tǒng)應(yīng)用于眼科領(lǐng)域，但是，在眼科領(lǐng)域尚未完全開發(fā)出OCE 技術(shù)的潛力。還需解決以下問題：一是開發(fā)更多的成像模式。目前，OCE 主要使用單點(diǎn)成像模式來獲得組織的生物力學(xué)特性信息，但是這種方法只能提供局部的信息[20]。為獲得更全面的組織結(jié)構(gòu)信息，還需開發(fā)更多的OCE 成像模式。二是應(yīng)用于更多的眼科疾病。雖然OCE 已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于角膜、玻璃體和視網(wǎng)膜等組織的測量和疾病診斷，但仍有許多眼科疾病可以應(yīng)用OCE 來進(jìn)行研究和診斷。三是結(jié)合其他成像技術(shù)。為了更準(zhǔn)確地評估眼部組織的生物力學(xué)性能，可以將OCE 與其他成像技術(shù)相結(jié)合，例如與超聲成像技術(shù)或者核磁共振技術(shù)相結(jié)合，發(fā)揮各自的優(yōu)勢，提供更全面、更準(zhǔn)確地眼部組織信息。

4.2 乳腺癌領(lǐng)域的應(yīng)用

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，乳腺癌的早發(fā)現(xiàn)與早治療對患者的生存率和生活質(zhì)量至關(guān)重要。傳統(tǒng)的乳腺腫瘤檢測方法包括X 線攝影[21]和乳腺核磁共振成像[22]等，這些方法雖然已經(jīng)在臨床上廣泛應(yīng)用，但仍然存在著一定的局限性，例如需要有創(chuàng)性操作、較高的誤診率和掃描時(shí)間較長等。因此，發(fā)展一種無創(chuàng)、準(zhǔn)確、可靠的腫瘤檢測方法具有重要意義。OCE 可以通過測量組織的彈性模量來檢測腫瘤。已有研究表明，惡性腫瘤的組織比正常組織更硬，而良性腫瘤的組織則更軟[23]。OCE 可以在無創(chuàng)的情況下檢測腫瘤組織的彈性模量，并為醫(yī)生提供輔助診斷，為乳腺腫瘤的早期診斷和治療提供了新的思路和方法。

4.3 心血管醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用

心血管疾病是一種嚴(yán)重的疾病，已成為全球性的重大公共衛(wèi)生問題。心血管疾病包括冠心病、心肌梗死、心力衰竭等多種疾病。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO） 統(tǒng)計(jì)，全球每年有超過千萬人死于心血管疾病。隨著人口老齡化和生活方式的改變，心血管疾病的患病率呈逐年上升的趨勢，成為全球性的健康問題。在心血管領(lǐng)域，OCE 已被廣泛研究用于探測心臟和血管疾病。例如，通過OCE 測量血管壁的彈性特性可以用來評估心血管冠脈斑塊等疾病[24]。盡管OCE 技術(shù)在心血管領(lǐng)域的應(yīng)用已經(jīng)取得了很多進(jìn)展，但仍存在一些不足之處，需要進(jìn)一步改進(jìn)和解決。在心臟成像上，由于心臟是一個(gè)移動(dòng)的器官，它的運(yùn)動(dòng)會(huì)影響OCE 成像的準(zhǔn)確性。因此，開發(fā)適用于心臟成像的OCE 技術(shù)是一項(xiàng)極具挑戰(zhàn)性的任務(wù)。在成像精度上，OCE 技術(shù)需要更高分辨率的成像來提供更準(zhǔn)確的心臟肌肉組織和血管壁的彈性特性評估。

5 結(jié)束語

OCE 技術(shù)是一種非侵入性的新型光學(xué)成像技術(shù)，能夠提供亞納米級的成像分辨率以及毫米級的穿透深度，更高的分辨力、更高的對比度和更快的成像速度依舊是OCE 研究的重點(diǎn)以及重要發(fā)展方向。當(dāng)前，OCE 技術(shù)在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用已經(jīng)取得了一些進(jìn)展，但OCE 技術(shù)仍缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化方法和臨床應(yīng)用指南，未來的研究需要探索如何建立統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化方法和量化評估指標(biāo)，從而促進(jìn)該技術(shù)在臨床實(shí)踐中的廣泛應(yīng)用。