中晚期原發性肝細胞癌的臨床治療現狀與展望

許華晨，王鳳玲，謝林虎

（合肥市第二人民醫院藥學部，合肥 230011）

全球范圍內，肝細胞癌發病率位居惡性腫瘤第六位，位居腫瘤相關死亡率的第三位，每年大約有90 萬新增肝細胞癌患者以及近83 萬人死于此疾病。肝硬化依然是最重要的引發肝癌的危險因子[1-2]，引起肝硬化的原因包括肝炎、酒精過量、環境污染、脂肪性肝病等因素，這些綜合因素導致肝實質長期處于慢性炎癥和免疫異常的內環境中[3-5]。大部分早期肝細胞癌可通過外科手術切除、介入消融術和肝移植的方法進行治療，但這類患者僅僅占所有患者的20%[6]。存在肝內外轉移的肝細胞患者5 年生存＜10%，而且經過系統治療的患者中仍然有70%的患者出現復發和轉移病灶。肝細胞癌是一種化療藥物難治性的惡性腫瘤，目前沒有一種化療相關藥物達到治愈惡性腫瘤的效果，因此多種靶向藥物聯合免疫藥物治療的綜合治療成為解救肝細胞癌患者的新指南[7]。

隨著生物基礎研究對肝細胞癌的不斷深入了解，靶向腫瘤內的血管生成抑制劑成為關注的焦點，肝癌組織中高表達的VEGF 因子具有促進血管上皮細胞過度增殖、血管新生異常以及靜脈血管動脈化生等效能。一項關于索拉菲尼藥物的三期臨床試驗，證實抗血管生成抑制劑可有效的治療肝細胞癌，并提高患者的生存期，緊接著，樂伐替尼藥物治療成為替代索拉菲尼耐藥患者靶向治療的一線用藥[8-9]。現如今，用于臨床的酪氨酸激酶抑制劑（Tyrosine kinase inhibitor，TKIs）靶向治療藥物還包括侖伐替尼、多鈉非尼、以及瑞伐非尼等[10]。

根據最新的研究進展證實，肝細胞癌屬于免疫相關疾病，存在免疫缺陷和免疫調控失常的本質改變，例如在肝癌樣本中存在多種類型的干擾素、細胞因子和炎性因子的高表達，其中白介素-12 高表達與患者差預后密切相關。基于機器復習和多腫瘤樣本的基因測序聯合分析發現，確定明確的免疫檢測靶點在治療多種惡性腫瘤中具有重要的意義，尤其有利于化療耐藥的轉移灶的惡性腫瘤患者。

1 肝細胞癌疾病分期及肝功能評估

肝細胞癌的分期是區分進展期和非進展期肝癌以及決定合理用藥種類的關鍵，關于進展期肝細胞癌的定義目前尚無統一的定論。美國肝臟疾病學會聯盟和歐洲肝臟疾病學會聯盟一致推薦BCLC 分期系統作為肝癌臨床和病理分期的首選，而在我國TNM 分期較BCLC 分期使用更為普遍。由于BCLC分期中包括了患者肝功能評估、臨床癥狀評估和腫瘤負荷情況等，因此在臨床工作中TNM 分期需要結合Child 分級對肝癌患者整體病情進行評估后決定用藥種類。

一項涉及3 202 例肝癌患者使用索拉菲尼藥物治療后觀察生存影響及獲益的研究中發現，肝臟功能越差、藥物獲益越低，且生存預后越差。選擇索拉菲尼和納武力尤單抗注射液治療肝細胞癌時，評估患者的肝功能分級尤為重要[11]。Pinato 團隊一項研究中對Child-B 及以下分級的肝癌患者在使用索拉菲尼治療前先進行保肝治療，使AST 和ALT 指標下降至正常值的1.5 倍及以下后再進行靶向藥物治療，其患者獲益率明顯升高，同時患者治療過程中出現感性腦病和腹水的發生率明顯減少。

2 系統性治療現狀

2.1 聯合靶向藥物治療在晚期肝癌中的應用

經過IMbrave150 研究后，阿替利珠單抗和貝伐珠單抗的療效已超越索拉菲尼和納武利尤單抗藥物成為目前肝細胞癌治療的一線用藥，因為前者具有更高的患者生存周期和無進展周期[12-13]。樂伐替尼作為一種多酪氨酸激酶抑制劑靶向藥物經過一項REFLECT 非劣效性臨床試驗的陽性結果后被推薦成為肝癌治療的一線用藥，且更適合用于合并乙型肝炎和AFP ≥200 mg·dL-1的患者[14-15]。樂伐替尼最常見的不良反應分別是高血壓、腹瀉、食欲進退和體質量減輕[16]。在我國開展的一項三期臨床實驗中，納入668 例本土肝癌居民，對比使用多納菲尼和索拉菲尼藥物治療的有效性，發現兩種藥物在總生存期和無進展期等方面無統計學差異，因此多納菲尼并不能成為治療肝癌的一線治療。雖然目前多項研究建議索拉菲尼和樂伐替尼作為肝癌患者的二線治療，但在不適合使用阿替利珠單抗和貝伐珠單抗的情況下，患者依然可以從索拉菲尼和樂伐替尼靶向藥物中獲益[17]。

瑞戈非尼是血管生長因子、血小板生長因子、成纖維細胞生長因子、KIT、RET 和BRAF 等受體的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，應用于索拉菲尼耐藥的肝癌患者后，獲得了比安慰劑更好的中位生存期，并于2017 年獲得美國藥監局審批用于臨床患者。卡博替尼作為c-MET、TIE-2、AXL 等受體的酪氨酸激酶抑制劑，用于使用至少一種系統性藥物治療后出現疾病進展的肝癌患者時，卡博替尼獲得了5.2個月的中位無疾病進展期，和10.2 個月的中位總生存期，客觀緩解率達到4%。同時，卡博替尼出現3～4級不良反應的臨床表現包括皮膚紅斑及皮疹、高血壓和肝功能損傷。卡博替尼于2019 年通過美國藥監局審批用于臨床治療晚期肝癌的二線用藥[18]。

雷莫蘆單抗是一種針對表皮生長因子2 的重組單克隆抗體，用于晚期肝癌輔助治療的二線用藥，在對比安慰劑的REACH 臨床研究中具有2.8個月的中位無疾病進展期和7%的客觀緩解率，在AFP ≥400 ng·mL-1的肝癌患者中獲得7.8 個月的總生存期。因此，2019 年美國藥監局審批通過雷莫蘆單抗用于FP ≥400 ng·mL-1的肝癌患者的二線輔助治療用藥。

2.2 化療依然作為肝癌治療的二線用藥

肝細胞癌作為一種化療耐受性惡性腫瘤從多種化療藥物治療后獲益度為中等，目前臨床治療肝癌的化療藥物包括吉西他濱聯合奧沙利鉑、卡培他濱、5-氟尿嘧啶聯合四氫葉酸和奧沙利鉑、順鉑和表阿霉素，雖然化療藥物治療肝癌的效果不佳，但對于不可切除的晚期肝癌患者來說，化療依然是一種治療選擇[19]。來自EACH 一項臨床研究結果顯示，FOLFOX（5-氟尿嘧啶聯合四氫葉酸和奧沙利鉑）化療方案對比單藥表阿霉素化療方案作為治療原發性肝癌的隨機對照研究中FOLFOX 方案在總生存期和無疾病進展率方面明顯優于單藥表阿霉素方案。卡瑞利珠單抗單藥治療聯合奧沙利鉑單藥化療方案獲得26.5%的腫瘤縮小率和5.5 個月的中位無進展生存期，提示免疫治療聯合化療方案治療肝癌晚期患者獲益更大。然而mTKI 聯合化療方案治療晚期肝癌患者并不能獲益，同時增加藥物不良反應[20]。因此，綜合關于肝癌化療的相關臨床試驗證實化療并不能作為肝癌治療的一線用藥方案。

2.3 聯合免疫治療是晚期肝癌患者的更優選擇

在癌癥發生、發展過程中對先天或后天性免疫監測系統的研究是惡性腫瘤免疫治療的基礎，正常的免疫系統起始于免疫突出對自身和異己抗原的識別。多種免疫細胞之間形成的共刺激物或共抑制物復合體稱為免疫檢測點。目前為止，最典型的免疫抑制靶點為細胞程序性死亡受體-1 及其配體-1（PD-1/PD-L1）和細胞毒性T 淋巴細胞相關蛋白-4（CTLA-4）[21]。肝癌腫瘤微環境中的非實質細胞，例如庫普弗細胞、肝星形細胞、肝竇內皮細胞免疫浸潤細胞、腫瘤相關成纖維細胞以及特洛細胞皆具有促進腫瘤細胞免疫逃逸的功能。在肝癌免疫微環境中，存在過表達PD-1 和（或）PD-L1 的淋巴細胞、庫普弗細胞、肝竇上皮細胞和單核細胞，在25%的臨床肝癌樣本中發現存在PD-1 和（或）PD-L1 的高表達[22]。

2017 年我國第一項針對免疫治療肝癌的I/Ⅱ期臨床試驗是納武利尤單抗注射液用于索拉菲尼治療失敗的262 例晚期肝癌患者中，結果顯示疾病控制率為64%，無疾病進展生存期為4 個月，總生存期在6 個月時為83%，9 個月時為74%，而且免疫相關肝炎等藥物不良反應的發生率較低。2018 年另一項關于派姆單抗的免疫治療藥物用于索拉菲尼耐藥的104 例肝癌患者，總反應率為17%，疾病控制率為62%，中位反應時間為2.1 個月，超過77%的患者存在藥物持續反應至9 個月，最終生存期為12.9個月，而且派姆單抗的藥物不良反應發生率與納武力尤單抗相似[23]。遺憾的是，在多中心性、大樣本三期臨床研究KEYNOTE-240 中，否定了免疫治療單藥治療方案對肝癌患者獲益的結論，認為免疫治療必須聯合靶向治療或其他介入治療等聯合治療可對患者有益[24]。

鑒于單藥免疫治療的有限性，2020 年3 月IMbrave150 的三期臨床試驗將阿替利珠單抗和貝伐珠單抗聯合應用于不可手術切除的晚期肝癌患者，對比501 例索拉菲尼一線治療失敗的肝癌患者，聯合免疫治療獲得了較高的總生存期、無疾病進展期和藥物反應率。樂伐替尼聯合派姆單抗以及納武力尤單抗聯合伊匹單抗治療晚期肝癌的I 期臨床試驗也獲得了樂觀的治療結果[20]。

2.4 新輔助治療聯合手術切除的新方案

事實上，沒有一種藥物治療可以達到如手術切除肝癌和肝移植治療肝癌一樣的無瘤治愈效果，因此將臨床診斷為不可手術切除的中晚期肝癌患者經過新輔助治療后轉化為可手術切除的肝癌患者成為目前臨床肝惡性腫瘤轉化醫學的研究重點和熱點。而針對這一理想觀點進行的臨床試驗也已逐步開始，雖然大部分的肝癌轉化治療臨床研究類型多為單中心性、少樣本量的隨機對照試驗，但部分階段性實驗結果值得關注。納武力尤單抗聯合卡博替尼靶向治療不可手術切除的肝癌患者，以期達到腫瘤縮小至可手術的范圍，同時消除存在的微小轉移病灶，最終達到肝癌分期降級的目的。15 例入組中12 例患者經過10 周的治療后接受手術切除腫瘤治療。一項針對肝癌患者手術前使用西米普利單抗治療，以穿刺活檢評估肝癌組織內PD-1/PD-L1 表達量和腫瘤壞死率為研究目的的I 期臨床研究，發現經過3 周的新輔助免疫治療后，腫瘤壞死達到70%，50%以上的肝癌病灶縮小率達到50%，且免疫相關間質性肺炎的發生率出現在2 周，比率約20%。由于此項研究的入組患者例數少，階段性成果不具有廣泛代表性，因此免疫治療作為新輔助治療的一線用藥的結論有待進一步的研究。

可手術切除的肝細胞癌患者術前接受納武利尤單抗聯合伊匹單抗治療6 周、3 個周期后再進行肝腫瘤手術切除術，對比術前單藥納武利尤單抗治療患者，評估患者使用納武力尤藥物治療的耐受性和安全性以及評估術后患者無瘤生存期、總生存期和疾病進展期等指標的一項單中心性、開放性、隨機臨床試驗，結果顯示聯合用藥組患者具有更長的無進展生存期，但納武利尤單藥治療的患者中出現3例肝癌達到70%的腫瘤壞死率，同時，聯合用藥表現出更多的藥物不良反應。針對不可手術切除的肝癌患者，術前接受經肝動脈化療栓塞介入治療聯合德瓦魯單抗藥物治療，對比經肝動脈化療栓塞聯合貝伐株單抗和經肝動脈化療栓塞介入治療單一治療方案[25]，此三期臨床試驗納入約600 例患者，研究結局尚未有完整的數據公布[26]。另外還有信迪利單抗聯合經肝動脈化療栓塞介入治療等臨床試驗正在進行中[27]。

3 展望

盡管最新的晚期肝癌一線靶向治療推薦聯合阿替利珠單抗和貝伐株單抗，但是當臨床患者存在較差的肝功能（基于Child 分級）、6 個月內消化道出血、難治性食管靜脈曲張、進展期肝硬化以及合并免疫缺陷病等臨床癥狀時，靶向治療聯合用藥便不適用，而這些患者的占比達到20%之多。繼而選用的“二線藥物”索拉菲尼和樂伐替尼，然而近年來有關索拉菲尼耐藥報道越來越多，患者從中獲益率逐漸降低，基于對免疫檢測靶點抑制劑（Immune checkpoint inhibitor，ICI）類藥物治療的期待，開展的多項單藥或聯合用藥治療晚期不可切除肝癌患者的臨床實驗取得了階段性的成果，有望將ICI 治療作為晚期肝癌轉化治療的一線用藥推薦。除了從藥物療效和患者獲益的用藥原則之外，藥物不良反應以及患者對藥物副作用的耐受性成為選擇靶向藥物和免疫藥物種類的又一重要原則。因此，建立和完善多學科綜合診療模式下的臨床診療對惡性腫瘤患者尤其重要。

4 小結

原發性肝細胞癌占據肝癌病理分型的主要組成種類，我國是肝細胞癌發生率較高的國家，由于地區經濟技術和人文意識的差距，臨床診斷中晚期肝癌的患者較大，給全社會帶來巨大的負擔。隨著醫藥技術的不斷發展，針對不可手術切除的中晚期肝癌患者研制開發多種類型的化療藥物、靶向治療藥物和免疫治療藥物，為患者帶來希望。

國內外多項不同階段的臨床實驗證實靶向藥物單藥或聯合免疫藥物甚至聯合經肝動脈化療栓塞治療可有效的抑制腫瘤的生長，延緩疾病的進展，延長患者總生存率，甚至將不可手術切除的肝癌轉化為可手術切除的肝癌。值得注意的是，任何一種藥物都具有副作用，綜合分析患者從藥物治療中的獲益率和對不良反應的耐受性成為臨床醫師甄選治療方案的必要原則。