基于下丘腦-垂體-腎上腺軸探討針刺療法對膿毒癥并發腎上腺皮質功能不全患者的影響※

嚴雪麗，姜震宇，易小琳，李永新

(川北醫學院附屬遂寧中醫醫院，四川遂寧 629000)

膿毒癥的定義為機體對感染產生的炎性反應失調而引起的器官功能和生理學損害綜合征[1]。流行病學調查結果顯示，全世界每年至少有數百萬人罹患膿毒癥，病死率為25%～70%，已成為危重病患者的首要死因[2-3]。膿毒癥患者伴繼發性腎上腺皮質功能不全(adrenal cortical insufficiency，AI)的發生率呈逐年上升趨勢，病死率為30%～70%，對患者治療方式的選擇及生存時間均產生影響[4-6]。因此，為治療及判斷患者預后，臨床需密切關注并探討膿毒癥患者的腎上腺功能狀態[7]。目前，膿毒癥并發AI的西醫治療以補充小劑量糖皮質激素為主，中醫藥治療該病雖然沒有指南推薦，但近年來相關研究較多[8]。本文基于針刺對大鼠下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA 軸)具有的良性調節作用，綜述針刺對膿毒癥并發AI患者HPA軸的影響。

1 膿毒癥并發AI病機概述

1.1 膿毒癥的中醫病因病機探討 雖然中醫學中沒有“膿毒癥”相關病名，但根據臨床癥狀可將其歸于“外感熱病”“脫證”“血證”“臟竭證”等范疇，該病是一個由“熱證”進展至“脫證”的過程[9-10]。膿毒癥的病因復雜，但不外乎內、外二因。《黃帝內經》曰:“正氣存內，邪不可干。”“邪之所湊，其氣必虛?！闭龤獠蛔闶前l病之根，在此基礎上感受外感六淫、疫癘之氣，可加重正氣耗損，使疾病纏綿難愈?！豆艜t言》曰:“邪氣者毒也?！蹦摱景Y亦可歸于“毒邪”，毒邪貫穿膿毒癥的各階段，患者身體羸弱時，毒邪乘虛而入并迅速蔓延，加重全身癥狀。中醫認為，“毒”為火之極，火毒在體內熏蒸津液，煉液為痰，郁滯于體內，“百病多由痰作祟”，痰液不祛，繼發他病，加速機體正氣的損傷；同時痰液阻滯氣機，氣行則血行，氣滯則血瘀，痰、毒、瘀交阻，疾病經久不愈，預后不佳。劉清泉[11]認為“正虛毒損，絡脈閉阻”是膿毒癥的基本病機，正氣虛弱，無力抗邪，邪氣隨絡脈循行，影響五臟六腑的正常生理功能；體內氣血運行受阻，氣滯血瘀，絡脈瘀阻，臟腑失去氣血津液的濡養而虧虛，毒邪由氣分入血分，煎熬血液，陰液虧虛，病程日久，陰損及陽，體現膿毒癥的病機為氣陰兩虛、陰竭陽脫。腎上腺皮質功能不全屬于“腎陽虛”，腎為先天之本，腎陽為一身元陽之本，腎陽虧虛則腎溫煦及推動作用失調，不利于膿毒癥患者恢復。有研究認為，腎陽虛證會引起HPA軸紊亂，從而加重膿毒癥患者病情[12]。

1.2 膿毒癥并發AI的現代醫學發病機制 HPA 軸對調節腎上腺皮質束狀帶分泌糖皮質激素具有重要的作用。機體感染膿毒癥時，中樞神經系統為避免嚴重炎性反應對組織器官功能造成的損傷及引起患者不良預后，迅速激活HPA 軸，通過腎上腺皮質細胞釋放糖皮質激素以抗炎，將外周炎癥水平控制在一定范圍，這種以HPA 軸為主的內分泌調節方式雖然起效緩慢，但作用時間較為持久[13-14]。

研究證實，膿毒癥與HPA 軸的異常應答關系緊密，對皮質醇的生成及作用環節影響較大[15]。當機體長時間處于應激狀態且反應激烈時，HPA 軸迅速被腫瘤壞死因子、干擾素、部分白細胞介素激活，并發生紊亂，腎上腺皮質細胞受到刺激，使機體發生嚴重的炎性反應[16-17]。神經-內分泌-免疫網絡學說認為，機體發生膿毒癥后，在HPA 軸的刺激下，皮質醇的合成、分泌增加，同時由于代謝酶的表達和分解減少，使體內皮質醇水平總體呈上升趨勢，從而在疾病初期起到抗感染作用，但隨著病情逐漸加重，下丘腦和垂體功能發生障礙，HPA軸超過機體自身調控范圍變得異?？哼M，使皮質醇分泌的晝夜節律失調，內環境穩定性隨之破壞，負反饋環路受損，糖皮質激素分泌驟然增加，甚至超過正常值的10倍，直接影響機體內分泌系統，破壞神經及消化等多個系統，最終損害機體免疫功能[18-19]。概而言之，血液中持續升高的糖皮質激素若仍不能滿足膿毒癥患者機體代謝的需要時，皮質醇代謝的改變會影響HPA軸活性，使其功能受損，繼而出現AI[5，20]。

由此可見，適度的應激對機體是有益的，可增強機體對周圍環境的適應能力，但若過度激活HPA 軸，使其長期處于亢進狀態，腎上腺合成、分泌大量皮質醇，會導致感染率上升。因此，通過控制HPA 軸的動態調節機制，使其激活狀態處于可控范圍，可能有助于改善膿毒癥患者預后，否則易適得其反[21]。

2 膿毒癥并發AI的中西醫治療方式

2.1 西醫治療現狀 目前膿毒癥的西醫治療以液體復蘇、血管活性藥物、抗感染治療、糖皮質激素替代治療及血液凈化為主，但膿毒癥居高不下的病死率仍提示須繼續改良診治方法。研究證明，當HPA 軸對膿毒癥刺激反應不佳時，補充外源性糖皮質激素可增加其敏感性，使膿毒癥患者獲益，目前已被證實治療AI的最佳方案是糖皮質激素替代治療[8，22]。ANNANE D等[23]研究發現，糖皮質激素能縮短膿毒癥休克的持續狀態，在合并AI時作用更加突出。研究發現，小劑量使用氫化可的松能使膿毒癥合并AI患者的血流動力學更穩定，從而提高患者存活率[24-26]。目前，關于激素替代治療仍存在許多爭議性問題亟待解決。SLIGL WI等[27]研究顯示，與安慰劑相比，小劑量糖皮質激素不能改善膿毒癥休克患者28d生存率。張琪[28]研究發現，利用激素調控HPA 軸時一旦破壞或偏離HPA 軸的負反饋調節機制，破壞下丘腦、垂體、腎上腺之間的動態平衡，可能會出現免疫過度激活或免疫過度抑制，不利于機體康復。目前尚無大樣本、隨機對照研究闡明在臨床上如何選擇最佳糖皮質激素治療膿毒癥，因此不可控因素還很多，仍需努力探索[29]。

2.2 中醫內治法治療現狀 中醫治療膿毒癥并發AI從整體出發，堅持辨證論治的原則，具有獨特優勢。中醫認為，膿毒癥之毒為火之極，因此清熱解毒祛除邪氣是治療重點。王林等[30]發現黃連解毒湯可有效降低膿毒癥患者急性生理學和慢性健康狀況評分(APACHEⅡ評分)及器官功能障礙評分，改善炎癥介質水平。針對絡脈閉阻病機，也有諸多醫家提出從活血化瘀角度論治，并在血府逐瘀湯基礎上創制血必凈注射液。研究證實，血必凈注射液在減少炎癥滲出、保護血管及調節免疫方面具有一定作用[31]。在固護正氣、補虛固脫方面，習秀霞等[32]研究發現，參附注射液恰好適應“虛證”及“脫證”，且通過現代藥理學證實參附注射液含有的人參皂苷具有清除自由基、抑制炎癥介質及調節免疫功能的作用。

中醫內治法治療膿毒癥具有獨特優勢，亦存在些許問題需要解決。膿毒癥是全身炎性反應，病情重，疾病治療周期長，患者對中藥治療的依從性不確定，且病情變化迅速，證型可能隨之發生改變，遣方用藥需據此更改，治療難度較大。其次，中成藥提純技術的先進性十分關鍵，直接影響治療效果，與藥物不良反應的發生亦密切相關，故仍需進一步探索研究。

3 基于HPA軸探討針刺治療膿毒癥并發AI機制

3.1 針刺對HPA 軸具有良性調節作用 喬鴻飛等[33]研究發現，針刺“足三里”“百會”“三陰交”等穴能明顯降低脊髓損傷大鼠血漿促腎上腺皮質激素(ACTH)和血清皮質醇。史榕荇等[34]、楊夢等[35]、李麗萍等[36]發現，針刺“百會”“太沖”后抑郁模型大鼠皮質醇及ACTH 含量明顯下降，可見針刺可下調HPA軸的亢進，改善大鼠的抑郁癥狀。陳澤斌等[37]實驗發現，下丘腦室旁核參與了“腎俞”的針刺效應，可引起垂體前葉ACTH 的分泌，進而影響HPA 軸，調節機體內分泌水平。張嬌嬌等[38]發現，電針“腎俞”能明顯提高外周血皮質酮水平，同時在調節HPA軸時具有累積效應。

綜上，針刺對動物模型HPA 軸的調節作用可能是通過調節促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)、ACTH 及皮質酮的分泌實現的[39]。

3.2 針刺可降低膿毒癥炎癥因子水平 SONGJG等[40]針刺“合谷”穴預處理膿毒癥大鼠，發現膿毒癥大鼠的存活率從20%驟然升高至80%，提示針刺在預防膿毒癥大鼠炎性反應方面作用顯著，且能有效提高膿毒癥大鼠免疫功能。研究發現，應用針刺刺激脂多糖誘導的膿毒癥大鼠“足三里”穴，可明顯改善膿毒癥大鼠炎性反應，這可能是通過調節腎上腺釋放兒茶酚胺實現的[41]。郭小文等[42]運用針刺刺激膿毒癥大鼠“足三里”“關元”穴，檢測膿毒癥大鼠胸腺細胞凋亡率，結果顯示，針刺能抑制膿毒癥大鼠胸腺細胞凋亡，原因在于針刺提高了膿毒癥大鼠的免疫功能。針刺在膿毒癥相關的基礎實驗為針刺的膿毒癥臨床試驗奠定了基礎，同時為膿毒癥伴AI患者的針刺選穴提供了參考方案。

金水芳等[43]發現針刺在不影響膿毒癥患者抗炎細胞因子白細胞介素(IL)-10的情況下，可明顯減少促炎細胞因子IL-6 和腫瘤壞死因子α(TNF-α)的釋放，使促炎介質和抗炎介質相互制衡，有利于進一步發揮免疫調節功能，盡可能避免過度炎性反應的發生和免疫抑制的出現。吳凡偉[44]探討針刺刺激足三里對膿毒癥患者炎性反應和免疫功能的影響，結果顯示，治療后治療組IL-6、IL-10、降鈣素原、C 反應蛋白較對照組(指南推薦方案)下降更多，CD4+、CD8+則較對照組上升更多，說明針刺足三里可減輕膿毒癥患者炎性反應，提高免疫力。王龍等[45]研究發現，相比于單獨應用西醫常規治療，聯合針刺足三里3d的膿毒癥患者血清降鈣素原、血乳酸、APACHEⅡ評分及全身感染相關器官功能衰竭評分等指標均明顯降低。在膿毒癥早期將炎癥水平調控在一定范圍內，避免炎癥因子驟然釋放引起全身“瀑布樣”爆發，可有效減少HPA軸紊亂，并降低AI的發生風險；動物實驗亦表明針刺可通過下調下丘腦CRH、垂體ACTH 及腎上腺皮質醇含量糾正HPA 軸的亢進。可見，針刺對改善AI具有積極作用，但目前針刺對AI患者的干預資料較少。

3.3 針刺調節機體免疫反應 研究發現，膿毒癥的本質是機體免疫反應的失衡[46]。免疫功能障礙常導致抵抗力下降而繼發他病，且增加AI發病率，是預后不佳的主要原因之一，故重視并調節免疫功能尤為關鍵。AI繼發于膿毒癥感染控制不佳，由HPA 軸功能紊亂所致，故膿毒癥伴AI患者對抗感染及增強免疫力的需求是不受時間限制的。針刺對免疫系統具有雙向調節作用，當機體免疫低下時可促進免疫力提升，當機體免疫過度時又能較好地抑制其免疫[47]。盡管針刺療法不能直接殺菌和滅毒，但大量研究證實，針刺療法在神經-內分泌-免疫網絡系統的積極調節下通過HPA 軸控制炎癥因子的過度釋放，對降低炎性反應、提高免疫功能及促進多器官功能恢復具有不可忽視的作用[48]。肖秋生等[49]研究發現，相較于對照組(膿毒癥治療指南方案)，針刺治療組免疫球蛋白(Ig)G、IgM、IgA、CD3+、CD4+、CD8+明顯升高，ICU 住院時間明顯縮短，再次住院率及28d病死率也呈顯著下降趨勢，說明針刺能有效調節膿毒癥患者免疫功能狀態，改善患者臨床預后。免疫抑制已成為膿毒癥后期的主要臨床表現，免疫抑制會大幅度增加繼發感染的機會，針刺可通過提高患者免疫球蛋白水平，上調CD3+、CD4+的表達，降低CD8+的表達，抑制免疫器官及細胞的凋亡，從而增強機體免疫功能，最終使患者獲益。

大量動物實驗和臨床研究均顯示，炎癥因子風暴是導致膿毒癥的重要病理基礎，針刺亦被廣泛用于炎性疾病的治療，研究已證實針刺治療膿毒癥是通過激發迷走抗炎途徑及調節免疫系統實現的[50]。賈坤平等[51]等發現，miRNA 可能在針灸治療膿毒癥中發揮作用，miRNA 可通過調控靶基因表達影響膿毒癥相關的信號通路。本文從針刺干預HPA 軸出發，發現針刺可通過干預HPA 軸作用于不同疾病模型大鼠，陳碧瑋等[52]的研究佐證了上述說法，并發現針灸抗炎的關鍵生物學基礎是神經-內分泌-免疫網絡系統，該系統的積極調節使炎性反應信息由迷走神經傳入中樞，再經自主神經系統到達HPA 軸，由此調控炎性反應，但目前缺乏針刺干預膿毒癥大鼠HPA 軸的相關研究，臨床研究也相對匱乏。

4 小結

膿毒癥伴AI發病率及病死率居高不下，給患者帶來沉重打擊的同時，也加重了社會醫療負擔，因此需要不斷對膿毒癥伴AI進行研究，以期早日尋求突破口。目前研究顯示針刺可以調節HPA 軸，也有文獻證實針刺可減輕炎性反應，增強機體免疫功能，鑒于HPA軸的失衡多與炎癥因子的免疫反應有關，因此推測針刺治療膿毒癥伴AI也會取得較好的治療效果。然而目前針刺調節HPA 軸治療膿毒癥伴AI的動物實驗和臨床研究較為少見，且機制探討尚未十分明確，在膿毒癥伴AI的病理進程上何時選用針刺治療及干預穴位的選擇差異性是否對此有不同影響也不得而知，同時也需要多中心、大樣本的隨機對照試驗支撐研究的可重復性及準確性。因此，尚需進一步基礎及臨床研究探索該病治療的新思路。