雙歧桿菌三聯活菌聯合多烯磷脂酰膽堿對乙型肝炎肝硬化代償期患者腸道菌群和免疫功能的影響*

李 超，孫艷華△，孫慶賀，王建成，趙 麗

（1. 河北省滄州市人民醫院，河北滄州 061000； 2. 河北省滄州市第四醫院，河北滄州 061500）

乙型肝炎（簡稱乙肝）患者常有免疫功能異常，機體無法有效抑制或清除病毒，造成肝細胞慢性炎性損傷，最終發展為肝硬化［1］。乙肝肝硬化處于乙肝病毒感染晚期，患者可伴有感染、消化道出血等并發癥，還可因急性腎功能衰竭而死亡，代償期乙肝肝硬化患者5年生存率僅14%～35%［2-4］。也常發生腸道微生態平衡紊亂和內毒素血癥，引發級聯反應，可能導致肝功能持續損害，病情加重。目前，臨床通常采用保肝治療、抗病毒治療等方案治療乙肝肝硬化，但難以控制病情進展［5］。雙歧桿菌三聯活菌可改善腸道功能，調節腸道微生態平衡，提高機體免疫功能，糾正內毒素血癥，減少機體炎性細胞因子入血［6］。多烯磷脂酰膽堿可修復、保護肝細胞，促進受損細胞再生，有效調節肝臟的能量代謝及平衡［7］?；诖耍狙芯恐刑接懥穗p歧桿菌三聯活菌聯合多烯磷脂酰膽堿治療乙肝肝硬化代償期的臨床療效，以及對患者腸道菌群、免疫功能及血清層粘連蛋白（LN）水平的影響?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015 年更新版）》［8］、《肝硬化診治指南》［9］相關診斷標準；肝硬化代償期；年齡≥18歲；1年內未接受過免疫調節劑、抗病毒藥或微生態制劑等治療；自愿參與本研究。本研究經滄州市人民醫院醫學倫理委員會審批（倫理批件號：202005103），患者及其家屬均簽署知情同意書。

排除標準：合并其他類型肝炎病毒感染；伴心、肺、腎等重要臟器功能不全；合并其他肝病，如酒精性肝損害、自身免疫性肝病、藥物性肝損傷、代謝性肝病；對本研究擬用藥物過敏；不配合治療。

病例選擇與分組：選取滄州市人民醫院2020年8月至2022年8月收治的乙肝肝硬化代償期患者102例，按隨機數字表法分為觀察組和對照組，各51例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=51）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（n = 51）

1.2 方法

兩組患者均予降門脈壓等常規治療，并對合并癥及時進行對癥治療，并予多烯磷脂酰膽堿注射液（成都天臺山制藥有限公司，國藥準字H20057684，規格為每支5 mL∶232.5 mg）10 mL，加入5%葡萄糖注射液250 mL稀釋后靜脈滴注，每日1 次。觀察組患者加服雙歧桿菌三聯活菌膠囊（上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準字S10950032，規格為每粒0.21 g），每次3 粒，每日2 次。兩組患者均連續治療3個月。

1.3 觀察指標與療效判定標準

觀察指標：1）肝功能指標。采集患者治療前后的空腹靜脈血各10 mL，離心，取血清3 mL，使用全自動生化分析儀檢測總膽紅素（TBiL）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）和LN 水平。2）腸道菌群計數。采用實時熒光定量聚合酶鏈反應分析儀檢測患者腸道菌群水平［以每克糞便樣本中計算所得細菌基因拷貝數的對數（lg）值計］。3）免疫功能指標。取上述血清5 mL，采用流式細胞儀檢測患者T 淋巴細胞亞群CD4+和CD8+水平，并計算CD4+/CD8+。

療效判定［10］：顯效，臨床癥狀及體征（黃疸、腹脹、乏力、腹水等）明顯改善，肝功能相關指標降幅＞50%；有效，臨床癥狀及體征明顯改善，肝功能相關指標降幅為25%～50%；無效，臨床癥狀及體征無明顯改善，肝功能相關指標降幅＜25%?？傆行?顯效+有效。

1.4 統計學處理

2 結果

結果見表2至表5。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=51］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n = 51］

表3 兩組患者肝功能指標比較（±s，n=51）Tab.3 Comparison of liver function - related indexes between the two groups（X ± s，n = 51）

表3 兩組患者肝功能指標比較（±s，n=51）Tab.3 Comparison of liver function - related indexes between the two groups（X ± s，n = 51）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05。表4至表5同。Note：Compared with those before treatment，*P ＜0.05（for Tab.3 - 5）.

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表4 兩組患者腸道菌群計數比較（±s，n=51）Tab.4 Comparison of intestinal flora count between the two groups（X ± s，n = 51）

表4 兩組患者腸道菌群計數比較（±s，n=51）Tab.4 Comparison of intestinal flora count between the two groups（X ± s，n = 51）

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表5 兩組患者免疫功能指標比較（±s，n=51）Tab.5 Comparison of immune function - related indexes between the two groups（X ± s，n = 51）

表5 兩組患者免疫功能指標比較（±s，n=51）Tab.5 Comparison of immune function - related indexes between the two groups（X ± s，n = 51）

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3 討論

乙肝肝硬化為終末期肝病，患者肝細胞損傷后，在炎性反應的持續刺激下，纖維結締組織異常增生，以膠原蛋白為主的細胞外基質在肝臟內合成分泌增加，且降解速率相對較慢，于肝內竇周圍間隙積聚，最終導致肝臟纖維化［11］。同時肝臟發生病變，影響膽汁分泌，腸道血供減少，腸道蠕動減弱，腸道黏膜被破壞，進而影響腸道菌群平衡，導致其釋放大量內毒素，使腸道穩態失調，造成肝臟遭受內毒素攻擊，形成惡性循環，加重病情。因此，防治肝病過程中恢復腸道穩態具有重要意義［12-14］。

目前，臨床治療乙肝肝硬化主要以保肝、抗病毒為主。臨床常用多烯磷脂酰膽堿作為輔助治療藥物，其主要成分為二亞酰磷脂膽堿，可恢復受損肝細胞膜，提高機體內源性磷脂，補充其所需物質，還可增強膜的流動性和穩定性，調節膜活性，維持肝臟正常的膜功能［15］。雙歧桿菌三聯活菌可用于改善肝硬化患者的腸道微生態，其主要包括長型雙歧桿菌、糞腸球菌和嗜酸乳桿菌，能有效調節腸道環境，抑制腸道吸收，改善機體免疫功能，最終達到維持腸道微生態平衡的目的［16-18］。

本研究結果顯示，觀察組總有效率明顯高于對照組，提示聯合用藥能進一步提高臨床療效。觀察組患者治療后的TBiL，ALT，AST，LN 水平均較對照組明顯下降，提示聯合用藥可有效改善患者的肝功能，減輕肝功能損傷程度。觀察組患者的腸球菌、雙歧桿菌、乳酸桿菌、擬桿菌數量均較對照組明顯增加，酵母樣真菌數量較對照組明顯減少，提示聯用雙歧桿菌三聯活菌膠囊可調節機體腸道穩態，維持腸道菌群平衡。分析原因可能為微生態制劑中所含益生菌能使腸道滲透性、pH下降，快速清除有毒物質，誘導厭氧菌繁殖生長，進而建立生物學屏障，達到維持腸道穩態的效果［19-20］。觀察組患者的T 淋巴細胞亞群CD4+水平及CD4+/ CD8+均較對照組明顯升高，CD8+細胞水平明顯降低，提示聯合用藥可有效提高患者的免疫功能。分析原因可能為雙歧桿菌三聯活菌能為機體提供維生素和多種微量元素，促進對營養物質的吸收與利用，增強機體免疫力，繼而有效針對病原微生物。本研究結果與汪永華等［21］的研究結果一致。不足之處在于，樣本量較小，數據不足，長期療效有待更進一步的臨床研究證實。

綜上所述，雙歧桿菌三聯活菌聯合多烯磷脂酰膽堿治療乙肝肝硬化代償期，可有效緩解患者的臨床癥狀，糾正腸道菌群失調狀態，改善免疫功能，促進肝功能恢復。