基于FAERS 的阿替利珠單抗與度伐利尤單抗不良反應信號挖掘與分析*

胡 露，王 松，賴翔宇，劉海林△

（1. 重慶兩江新區人民醫院，重慶 401121； 2. 重慶大學附屬腫瘤醫院，重慶 400030）

免疫檢查點抑制劑（ICI）對多種腫瘤臨床療效顯著［1］，包括細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4抑制劑、程序性死亡受體1（PD - 1）抑制劑和程序性死亡配體1（PD-L1）抑制劑。其中，PD-L1 抑制劑通過阻止腫瘤細胞上的PD - L1 與T 淋巴細胞表面的PD - 1 相互結合，從而破壞信號傳導，促使T 淋巴細胞識別和攻擊腫瘤細胞，但也可能引起機體對自身抗原發生免疫反應而導致組織損傷［2］。ICI 用于抗腫瘤治療可顯著提高患者的生存率，延緩癌癥進展。但其藥品不良反應（ADR）可涉及機體的任何系統/器官（主要為明顯的炎癥及嚴重的自身免疫相關損傷），其中消化道、皮膚、肝臟、內分泌系統和肺部毒性較多。故在用藥期間應高度懷疑患者的ADR 與治療相關［3］。阿替利珠單抗和度伐利尤單抗均屬PD - L1 抑制劑，分別于2016 年和2017 年由美國食品和藥物管理局（FDA）批準上市，并于2020 年和2019年在我國上市，可用于治療尿路上皮癌、非小細胞肺癌和廣泛性小細胞肺癌［4-6］。兩藥上市時間均較短，報道的ADR均較少［7-9］，且缺乏二者基于真實世界ADR信號挖掘的對比。鑒于此，本研究中對阿替利珠單抗和度伐利尤單抗的ADR信號進行挖掘，并分析了二者藥品說明書中尚未提及和信號強度差異較大的ADR，旨在為其臨床安全使用提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 數據來源與處理

于OpenVigil 2.1 平臺提取FDA 不良事件報告系統（FAERS）2016 年1 月1 日至2023 年9 月30 日有關阿替利珠單抗和度伐利尤單抗的藥品不良事件（ADE）報告。以“Atezolizumab”“Durvalumab”為主題詞進行提取，去除重復、非藥物及不完整的報告。采用《監管活動醫學詞典》（MedDRA 24.0）對首選語（PT）進行系統器官分類（SOC）匹配［10］。

1.2 信號分析

采用報告比值比（ROR）法和比例報告比值（PRR）法進行信號挖掘和分析。根據比例失衡法四格表（見表1）和PT對應的報告例數計算相應的ROR值、PRR值、χ2值和95%置信區間（CI）下限（見表2），統計信號數。ROR值、PRR值越大，提示ADR 信號越強，即目標藥物與目標ADR相關性越強。

表1 比例失衡法四格表Tab.1 Fourfold table of disproportionality method

表2 ROR法和PRR法的公式及閾值Tab.2 Formulas and thresholds of ROR and PRR methods

2 結果

2.1 ADE 報告基本情況

共獲得ADE 報告19 835 份（涉及患者19 835 例），其中阿替利珠單抗13 420 份（涉及患者13 420 例），度伐利尤單抗6 415份（涉及患者6 415例）。2種藥物ADE報告涉及患者性別均為男性多于女性；年齡均以65 歲及以上最多；上報人群均主要為醫師；上報國家均主要為日本和美國。詳見表3。

表3 阿替利珠單抗和度伐利尤單抗ADE報告基本情況［例（%）］Tab.3 Basic information of ADE reports associated with atezolizumab and durvalumab［case（%）］

2.2 ADR 信號及其強度

共獲得阿替利珠單抗ADR 信號814 個，度伐利尤單抗315個。二者系統/器官主要ADR信號檢測結果見表4。結果顯示，2 種藥物信號較強的ADR 不完全相同，且均有49個ADR未在其藥品說明書中提及。

表4 阿替利珠單抗和度伐利尤單抗主要ADR信號檢測結果Tab.4 Main ADR signals of atezolizumab and durvalumab

2.3 ADR 信號重疊情況

阿替利珠單抗與度伐利尤單抗共192個重疊信號。其中，胃腸系統疾病21個，呼吸系統、胸及縱隔疾病21個，各類檢查18個，皮膚及皮下組織類疾病18個。詳見表5。

表5 阿替利珠單抗和度伐利尤單抗的重疊ADR信號Tab.5 Overlapping ADR signals of atezolizumab and durvalumab

2.4 2 種藥物重疊ADR 信號強度差異

阿替利珠單抗僅周圍感覺神經病的信號強度遠大于度伐利尤單抗（ROR值相差接近5倍）；度伐利尤單抗放射性肺炎、膽道感染、美國東部腫瘤協作組體能狀態下降、淺表血栓性靜脈炎4 個ADR 信號的強度均遠大于阿替利珠單抗（ROR值相差5～77倍），且損害多集中于炎癥。詳見表6。

表6 阿替利珠單抗和度伐利尤單抗強度差異較大的ADR信號Tab.6 ADR signals with large differences in intensity between atezolizumab and durvalumab

3 討論

免疫相關不良反應（irAE）是由免疫系統的非特異性激活引起的離散性毒性，幾乎可影響任何系統/ 器官。ICI 單藥治療引起的irAE 發生率高達90%［11］。度伐利尤單抗和阿替利珠單抗是使用廣泛的PD - L1 抑制劑。本研究中，阿替利珠單抗信號較強的ADR 有放射性肺炎、輸液反應、水腫、心包炎、心肌炎、食管靜脈曲張出血、內分泌毒性等，度伐利尤單抗有放射性肺炎、肺炎、心肌炎、免疫性肝炎、甲狀腺炎等，均與對應藥品說明書中收錄的ADR 基本一致。值得注意的是，放射性肺炎在2 種藥物中的信號強度均較高。研究表明，接受同步放射治療和化學藥物治療（CCRT）和度伐利尤單抗/ 阿替利珠單抗治療的放射性肺炎的發生率高于僅接受CCRT［12-13］，與PD - 1/PD - L1 抑制劑治療可能會誘發由淋巴細胞、細胞因子和蛋白質介導的炎性反應有關［14］。MAYAHARA 等［15］的研究表明，肺纖維化潰瘍和放射治療劑量超過40 Gy（V40）的肺照射百分比是局部晚期非小細胞癌患者在接受CCRT 后，使用度伐利尤單抗出現癥狀性放射性肺炎的重要預測因素。故在制訂放射治療及化學藥物治療后ICI 鞏固治療方案時，應把握肺照射百分比，警惕發生放射性肺炎，特別是對于亞臨床肺纖維化患者，應謹慎使用度伐利尤單抗。

阿替利珠單抗引起的喉部出血、自身免疫性心肌炎、假單胞菌支氣管炎、反應性穿孔性膠原疾病、門靜脈栓塞、盆底肌無力、副腫瘤性神經綜合征、暴發性1型糖尿病、噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥（HLH）、視網膜炎等的ADR 信號較強，且均未收錄于其藥品說明書中。其中，暴發性1 型糖尿病、HLH 和視網膜炎信號強度較大，報告例數亦較多。1 型糖尿病是罕見的irAE，爆發性1型糖尿病是該疾病的亞型，與典型的1型糖尿病相比，病情進展迅速，酮癥酸中毒程度重，預后差。ICI 相關糖尿病的高血糖發作迅速，且內源性胰島素缺乏進展迅速，若不及時發現和進行胰島素治療，糖尿病酮癥酸中毒風險高［16］。LANZOLLA 等［17］指出，接受阿替利珠單抗治療時出現1 型糖尿病的患者，病癥表現迅速，且與阿替利珠單抗的劑量無關。多數患者在開始治療后1 周至12 個月內就出現糖尿病酮癥酸中毒［18］，故在使用阿替利珠單抗時需注意監測血糖，尤其警惕有糖尿病基礎疾病的患者出現酮癥酸中毒。HLH 為罕見且致命的綜合征及不受控制的過度炎性反應，可引發炎性連鎖反應，可能迅速惡化，在積極治療的情況下仍有23%的患者死亡，故早期診斷非常重要［19］。2 例使用阿替利珠單抗后出現HLH 的患者中，有1 例予潑尼松龍治療后好轉［20］，另1 例盡管予積極治療仍于就診1 周后死亡［21］，提示在使用阿替利珠單抗時應注意識別患者有無出現HLH，并及時積極治療。

度伐利尤單抗引起的口咽腫脹、支氣管瘺、免疫介導的心肌炎、膽道感染、感染性膽管炎、放射性食管炎、靜息性甲狀腺炎等的ADR 信號較強，且尚未收錄于其藥品說明書中。其中，膽道感染和感染性膽管炎信號強度大且發生例數較多，提示臨床在使用度伐利尤單抗時應警惕膽道相關感染；支氣管瘺雖例數不多，但ADR 信號強度較大，且易誘發重癥感染導致嚴重后果。有研究顯示，患者進行CCRT 后使用度伐利尤單抗鞏固治療發生支氣管瘺，分別采取姑息性治療、挽救性右肺上葉切除術及積極抗菌藥物治療后效果均不佳，最終死于銅綠假單胞菌感染［22-24］，提示在CCRT 后使用度伐利尤單抗應警惕放射相關ADR，并及時采取有效的干預措施。上述結果提示，臨床在使用阿替利珠單抗和度伐利尤單抗時應密切關注患者有無發生上述ADR，及時識別并處理，以降低該類藥物發生ADR 的風險。

本研究中，阿替利珠單抗和度伐利尤單抗在各類檢查、感染及侵染類疾病、各類神經系統疾病、皮膚及皮下組織類疾病等18 個系統/ 器官中共有重疊信號192 個，可能與ICI 類藥物的藥理毒理作用有關。但2 種藥物的ADR 信號也有區別。1）阿替利珠單抗周圍感覺神經病信號強度遠大于度伐利尤單抗，提示對于使用阿替利珠單抗且同時使用紫杉醇類、長春堿類藥物的患者，臨床需特別關注其周圍神經病的發生情況。2）度伐利尤單抗放射性肺炎、膽道感染、美國東部腫瘤協作組體能狀態下降及淺表血栓性靜脈炎的ADR 信號強度遠大于阿替利珠單抗，且度伐利尤單抗放射性食管炎的ADR 信號強度也較大，而阿替利珠單抗未提取出該信號，提示臨床若使用度伐利尤單抗聯合放射治療，需警惕患者有無出現放射性相關炎癥。

本研究存在一定的局限性。如并非所有發生ADR患者的相關信息均被呈報給該系統，故挖掘的ADR 信號可能不完全；由于使用度伐利尤單抗和阿替利珠單抗的患者人數未知，故無法獲得ADR 的發生率，雖通過ROR 法及PRR 法計算后表明藥物與ADR 有關聯，但其為統計學上的關聯性，并非代表該藥物與ADR 有生物學意義上的因果聯系［25］，其關聯性還需通過臨床研究進一步觀察。

綜上所述，臨床在使用度伐利尤單抗和阿替利珠單抗時，應重點關注藥品說明書中未提及但信號較強且易導致嚴重后果的ADR，以促進臨床合理、安全用藥。