1 例糖尿病足抗感染治療誘發(fā)全身重癥藥疹患者藥學(xué)監(jiān)護實踐*

張雪林，劉海林，文 君，楊 媚，王 松

（重慶兩江新區(qū)人民醫(yī)院，重慶 401121）

糖尿病足［1］指糖尿病由于合并神經(jīng)病變及各種不同程度的下肢血管病變而導(dǎo)致的下肢感染、潰瘍形成、和（或）深部組織的破壞。糖尿病足感染（DFI）是最常導(dǎo)致住院的糖尿病并發(fā)癥和下肢截肢的原因［2］，預(yù)后很差，1 項為期1 年的大型前瞻性研究中，DFI 潰瘍愈合率僅46%，15%的患者死亡，17%的患者需截肢［3］。目前，DFI 治療包括外科手術(shù)、傷口護理和藥物治療［4］，其中藥物治療具有重要地位。多個權(quán)威性指南建議，無感染或輕度淺表組織感染的治療，可不使用抗菌藥物，或經(jīng)驗性口服針對革蘭陽性球菌的抗菌藥物7～10 d；中度、重度或深部組織感染，應(yīng)根據(jù)可能的致病微生物選擇藥物［5-7］。急性感染或未經(jīng)抗感染的創(chuàng)面，可選擇窄譜的抗革蘭陽性球菌抗菌藥物。慢性感染或使用過抗菌藥物的創(chuàng)面，應(yīng)靜脈使用覆蓋革蘭陰性菌及厭氧菌的抗菌藥物或聯(lián)合抗真菌方案，并根據(jù)后續(xù)的治療效果、藥敏試驗結(jié)果、不良反應(yīng)等多方面調(diào)整方案。對于輕度DFI患者抗感染療程建議為1～2周，中、重度DFI為2～3 周（部分可延長至4 周），而對于嚴重缺血的輕度感染或缺血的中、重度感染可進一步延長1～2 周來提高愈合率，對于部分骨髓炎的療程可達6 周甚至超過12周［8-9］。本研究中報道了臨床藥師參與1例糖尿病足患者抗感染及重癥藥疹的診治過程，以期為糖尿病足抗感染治療提供參考。現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

患者，女，89歲，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）18.59 kg/m2，因“左小足趾頂端破潰進行性發(fā)黑2 d”于2022年6月13日收入我院。患者于30年前診斷為高血壓，自述未規(guī)律服藥，6年前因收縮壓超過180 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa，舒張壓不詳）開始服用硝苯地平控釋片60 mg、每日1 次（qd）+坎地沙坦酯片8 mg、qd 治療至今。15 年前，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院（不詳）診斷為2型糖尿病，予二甲雙胍緩釋片早晚各1 g 治療，期間未規(guī)律監(jiān)測血糖，病程中逐漸出現(xiàn)雙下肢麻木、針刺感。2 d 前，其接觸到不干凈水漬致左小足趾頂端破潰發(fā)黑，發(fā)黑位置逐漸向近心端發(fā)展，伴惡臭、疼痛、大量分泌物，無發(fā)熱。否認食物、藥物過敏史，14 年前診斷“乳腺癌”，并行“左側(cè)乳腺切除術(shù)”（不詳），否認其他疾病史。門診以“糖尿病足破潰”收入院。入院體格檢查示，體溫36.7 ℃，脈搏98 次/分↑，呼吸頻率20次/分，血壓124/66 mmHg，血氧飽和度91%↓。實驗室檢查示，隨機血糖（本文中血糖均為指血糖）高于33 mmol/L↑，血酮體0.2 mmol/L↑。

入院診斷：糖尿病足；2 型糖尿病伴（其他）多個并發(fā)癥；高血壓3級（極高危）。

2 治療經(jīng)過

入院當(dāng)天，清創(chuàng)后患者左小足趾見大面積皮膚破潰、傷口較深（約整個腳趾）伴大量滲出物，分泌物送培養(yǎng)。輔助檢查示，左足小拇指核磁共振成像提示，局部可疑小片狀死骨，關(guān)節(jié)滑膜腫脹，關(guān)節(jié)腔積液，周圍軟組織水腫并多發(fā)潰瘍形成。實驗室檢查示，白細胞計數(shù)（WBC）13.11×109/L↑，中性粒細胞百分比（NEUT%）81.6%↑；空腹血糖29.2 mmol/ L↑，糖化血紅蛋白（HbA1C）13.80%↑；肝功能十二項及腎功能四項正常；尿微量白蛋白/尿肌酐167.12 mg/g↑。給予哌拉西林他唑巴坦4.5 g、每8 h 1次（q8 h）靜脈滴注（ivgtt）。

第2 天，患者發(fā)熱，最高體溫38.9 ℃，立即送血培養(yǎng)，進行血常規(guī)、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）檢查，抗菌藥物升級為亞胺培南西司他丁1 g、q8 h、ivgtt。實驗室檢查示，空腹血糖15 mmol/L↑，餐后血糖16～19 mmol/L↑。

第3天，患者最高體溫39.2 ℃，清創(chuàng)后足部潰瘍進展較快（考慮為清創(chuàng)不徹底引起，予再次清創(chuàng)，并將壞死的左足小拇趾截肢），分泌物明顯增多，伴膿血水，創(chuàng)面面積1.8 cm×1.6 cm，深2.5 cm，輔助檢查示，下肢CT，右側(cè)腘動脈局部閉塞，左側(cè)腘動脈中度狹窄；實驗室檢查示，WBC 17.46×109/L↑，NEUT%90.23%↑；CRP 126 mg / L↑，PCT 6.45 ng / mL↑，空腹血糖12 mmol/L↑，餐后血糖12～17 mmol/L↑。分泌物培養(yǎng)結(jié)果示，無菌生長，再次送分泌物培養(yǎng)。臨床藥師會診（當(dāng)時血培養(yǎng)結(jié)果未回），分析患者感染進展快，炎性指標及體溫居高不下，傷口有不干凈水環(huán)境接觸史，不排除氣單胞菌屬感染，建議經(jīng)驗性加用阿米卡星0.6 g、qd、ivgtt抗感染。

第4 天，患者體溫37.8～39.1 ℃，創(chuàng)面無好轉(zhuǎn)，膿性分泌物較多，第2 次分泌物培養(yǎng)結(jié)果當(dāng)日未回；血糖控制可。

第5 天，患者最高體溫39.1 ℃，潰瘍面無好轉(zhuǎn)，較多膿性分泌物，疼痛明顯。實驗室檢查示，WBC 18.26×109/ L ↑，NEUT% 92.32%↑，CRP 169 mg / L ↑，PCT 7.36 ng/mL，空腹血糖11.2 mmol/L↑，餐后血糖9～14 mmol/L↑。分泌物及血培養(yǎng)結(jié)果均提示嗜水氣單胞菌陽性，分泌物培養(yǎng)還提示大腸桿菌陽性。藥敏試驗結(jié)果見表1 和表2（其中MIC為最低抑菌濃度，大腸埃希菌對大環(huán)內(nèi)酯類、夫西地酸、克林霉素、利福平天然耐藥，嗜水氣單胞菌通常對氨芐西林、阿莫西林/克拉維酸、頭孢唑林耐藥）。血糖控制可。藥師第2 次會診分析，亞胺培南西司他丁及阿米卡星對培養(yǎng)所得菌群敏感，但氣單胞菌屬感染常與腸桿菌科、葡萄球菌屬等混合感染，患者目前仍高熱、且炎性指標居高不下，需考慮耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染的可能，患者肝腎功能可，建議加用萬古霉素1 g、每12 h 1 次（q12 h）、ivgtt 抗感染。

表1 分泌物微生物培養(yǎng)藥敏試驗結(jié)果Tab.1 Results of the drug sensitivity test of secretion

表2 嗜水氣單胞菌靜脈血微生物培養(yǎng)藥敏試驗結(jié)果Tab.2 Results of the drug sensitivity test of Aeromonas hydrophila in venous blood

第6～15天，規(guī)律換藥，每次清創(chuàng)均徹底。患者體溫逐漸下降。

第10天，患者未再發(fā)熱。創(chuàng)面（面積1.6 cm×1.4 cm，深2.3 cm）分泌物及腐肉逐漸減少，且觸痛明顯減輕，紅腫逐漸消退。實驗室檢查示，WBC 8.32 × 109/ L，NEUT%70.22%，CRP 32 mg/L↑，PCT 0.59 ng/mL，除CRP外均基本恢復(fù)正常，表明抗感染治療有效。血糖控制可。

第16天，患者創(chuàng)面明顯好轉(zhuǎn)，無發(fā)熱，血糖控制可。針對第15 天出現(xiàn)的四肢皮膚散在紅疹伴瘙癢明顯，請皮膚科會診，使用葡萄糖酸鈣注射液及維生素注射液靜脈滴注抗過敏，每晚予地氯雷他定片1片（5 mg）。

第17天，患者皮疹加重，再次請皮膚科會診，建議加用鹽酸苯海拉明注射液、異丙嗪注射液靜脈滴注治療。血常規(guī)示，嗜酸性粒細胞計數(shù)1×109/L，空腹血糖稍偏高。

第18 天，患者由四肢散在皮疹發(fā)展為全身散在皮疹，伴全身皮膚瘙癢，皮疹較前明顯加重。臨床藥師第3次會診，分析萬古霉素遲發(fā)性過敏可能性大，故建議停用萬古霉素，改用利奈唑胺0.6 g、q12 h抗感染。

第19 天，患者皮疹好轉(zhuǎn)不明顯，但未加重。皮膚科會診分析，加用地塞米松（磷酸鈉注射液）5 mg、ivgtt、qd；左西替利嗪片口服，維生素E乳、復(fù)方氟米松外涂。患者使用地塞米松約30 min 后出現(xiàn)四肢皮疹加重伴明顯瘙癢，眼眶周圍紅色皮疹。血糖波動大，空腹及餐后血糖均偏高。

第20天，增加地塞米松劑量至10 mg，約給藥25 min后，患者眼眶周圍紅色皮疹加深、四肢皮疹更加密集，瘙癢難忍。午間，患者出現(xiàn)了高熱、寒戰(zhàn)，最高體溫39 ℃，實驗室檢查示W(wǎng)BC 9.57 × 109/ L，NEUT%75.22%↑，CRP 26 mg/L↑，PCT 3.56 ng/mL↑。空腹及餐后血糖均偏高。請臨床藥師第4 次會診，考慮新發(fā)皮疹與地塞米松使用時間較吻合，不排除地塞米松本身引起的過敏反應(yīng)及發(fā)熱。建議停用地塞米松，改用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（甲潑尼龍）60 mg、每日2 次（bid）、ivgtt，輸注時間不短于30 min。

第21～22天，患者未再發(fā)熱，無新增皮疹，頸部皮疹逐漸消失，軀干及四肢皮疹部分消退，但眼周皮疹仍存在。

第23～24 天，患者四肢、眼周皮疹明顯減少。創(chuàng)面面積縮小（從1.6 cm×1.4 cm減小至1.4 cm×1.2 cm），深度變淺（從2.3 cm 減至1.7 cm），創(chuàng)口內(nèi)無明顯分泌物及腐肉，側(cè)面小切口閉合，足底觸痛已不明顯，紅腫基本消退。

第25天，患者皮疹和瘙癢進一步好轉(zhuǎn)，停用激素繼續(xù)抗過敏對癥治療。患者行第1次血小板血漿治療術(shù)幫助創(chuàng)面愈合。

第26～71 天，患者感染控制可，第55 天抗菌藥物由亞胺培南西司他丁降階梯為頭孢哌酮舒巴坦，第60天，停用所有抗菌藥物。期間（第26 天至第66 天）行6 次富血小板血漿治療術(shù)幫助創(chuàng)面恢復(fù)。第71天，患者糖尿病足基本好轉(zhuǎn)，創(chuàng)面面積縮小至0.8 cm × 0.6 cm，深約0.8 cm，囑出院后定期換藥治療即可。抗感染治療相關(guān)指標見圖1至圖3。

圖1 抗菌藥物使用情況與患者體溫變化關(guān)系Fig.1 Correlation of the use of antibiotics with the change of patient′s body temperature

圖2 患者C反應(yīng)蛋白與降鈣素原水平隨治療時間變化關(guān)系Fig.2 Correlation of patient′s C - reactive protein and procalcitonin levels with the treatment time

圖3 患者白細胞計數(shù)和中性粒細胞百分比隨時間變化關(guān)系Fig.3 Correlation of patient′s white blood cell count and neutrophil percentage with the treatment time

3 討論

3.1 抗感染方案的合理性分析

糖尿病患者發(fā)生足部潰瘍的風(fēng)險達25%［10］，其中有14%～24%的足潰瘍患者需截肢，因此治療藥物的選擇至關(guān)重要。患者傷口有過靜水環(huán)境接觸史，根據(jù)文獻報道［11］，氣單胞菌屬為最常見的菌群，該菌屬為革蘭陰性短桿菌，兼性厭氧，廣泛分布于淡水、海水、污水、土壤等水環(huán)境中，也是人類的條件致病菌之一，可引起嚴重的皮膚或軟組織感染，且糖尿病是該菌群重癥感染的危險因素。該例患者分泌物培養(yǎng)和血培養(yǎng)均提示嗜水氣單胞菌陽性，與前述文獻報道一致。該菌感染進展快，截肢風(fēng)險極高，因其可產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶，對碳青霉烯類、含克拉維酸酶抑制劑的青霉素類等呈不同程度耐藥，對喹諾酮類、氨基苷類較敏感，有文獻提到，碳青霉烯類盡管是血流感染患者抗感染經(jīng)驗性選擇之一，但多對氣單胞菌屬表現(xiàn)為高度耐藥，對于疑似氣單胞菌血流感染特別是伴發(fā)皮膚軟組織感染的患者要避免使用［12］。且嗜水氣單胞菌常與其他菌群合并感染［13］，《中國糖尿病足防治指南（2019 版）》建議［6］，對于DFI 要考慮潰瘍深創(chuàng)面混合感染的可能，《ABX 指南：感染性疾病的診斷與治療》（第二版）也建議，對于疑似氣單胞菌屬引起的嚴重皮膚軟組織感染或全身感染，應(yīng)常規(guī)覆蓋革蘭陽性菌。綜上，該病例聯(lián)用了覆蓋腸桿菌科的亞胺培南西司他丁、阿米卡星、萬古霉素3種抗菌藥物，覆蓋大腸埃希菌、氣單胞菌屬及革蘭陽性菌屬。雖然該高齡患者聯(lián)用萬古霉素和阿米卡星存在耳毒性和腎毒性的風(fēng)險，但該患者有感染MRSA 可能，且肝腎功能可，萬古霉素較適合，按藥品說明書推薦阿米卡星劑量為15 mg/（kg·d），應(yīng)予750 mg/d，權(quán)衡利弊后，醫(yī)師和臨床藥師降低阿米卡星劑量為600 mg/d，在密切監(jiān)測腎功能和耳毒性癥狀的前提下與萬古霉素聯(lián)用，抗感染方案選擇合理，治療有效。國內(nèi)外最新指南和共識［5-7］推薦對于存在缺血的嚴重DFI患者，療程可用至6周。也有報道顯示，更長的療程并沒有額外收益［14］，但《中國糖尿病足診治臨床路徑（2023 版）》明確指出，對于部分骨髓炎患者，最長療程可超12周。該例患者根據(jù)具體情況抗感染治療8周，效果較佳，可為臨床提供參考。

3.2 萬古霉素引起全身皮疹的藥物關(guān)聯(lián)性評價

參考相關(guān)指南［15］，糖尿病足中度或重度感染且伴MRSA 高危因素時，萬古霉素可作為首選經(jīng)驗性使用藥物，常見藥品不良反應(yīng)包括皮疹、瘙癢、潮紅、肌酐水平上升、發(fā)熱等。有文獻報道，抗菌藥物導(dǎo)致皮疹常見于長期使用抗菌藥物導(dǎo)致機體免疫功能下降或高敏感體質(zhì)、組胺水平過高的中老年患者［16］，但1 項回顧性研究報道［17］，抗生素所致藥疹的潛伏期較短（多在7 d 內(nèi)），因此由亞胺培南西司他丁、阿米卡星引起的可能性相對較小。文獻［18］報道了萬古霉素導(dǎo)致的嗜酸性粒細胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹綜合征（DRESS），典型癥狀為廣泛皮疹、發(fā)熱、嗜酸性粒細胞數(shù)目增多，本研究中患者皮疹發(fā)生期間嗜酸性粒細胞數(shù)目最多達1×109/L，皮疹面積大于50%，伴有發(fā)熱39 ℃，根據(jù)文獻［18］的DRESS 評分可達3 分，因此可能為DRESS。已報道的萬古霉素致DRESS時間為用藥7 d［19］至34 d［20］，發(fā)生過敏性藥疹與其可使機體釋放組胺［21］，同時藥物特異性細胞毒素T 細胞可通過穿孔素和顆粒酶殺傷膠質(zhì)形成細胞，其他免疫細胞的細胞因子的免疫機制并起到“放大效應(yīng)”有關(guān)。本研究中患者無食物、藥物過敏史，結(jié)合患者用藥和藥疹情況，DRESS 觸發(fā)需一定時間，結(jié)合后期停用萬古霉素治療藥疹的效果，考慮初期藥疹為萬古霉素導(dǎo)致DRESS可能性大。

3.3 地塞米松加重皮疹的關(guān)聯(lián)性評價

根據(jù)藥品說明書，地塞米松用于過敏性皮炎等過敏性疾病，但皮疹、皮膚瘙癢等過敏反應(yīng)也是其不良反應(yīng)。也有文獻報道地塞米松抗過敏過程中可能誘發(fā)嚴重的皮疹［22］，且多為速發(fā)型，與本研究中患者使用地塞米松約30 min出現(xiàn)新發(fā)皮疹吻合。地塞米松導(dǎo)致過敏反應(yīng)的機制有多種說法，有學(xué)者認為，可能與藥物本身或賦形劑有關(guān)［23］，也有文獻報道可能與藥物中的雜質(zhì)、污染物、特殊代謝產(chǎn)物的形成相關(guān)［24］。根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法工作手冊》［25］中相關(guān)標準，停用萬古霉素的后續(xù)治療過程中，患者出現(xiàn)了與地塞米松磷酸鈉使用時間吻合的新發(fā)皮疹及原有皮疹加重現(xiàn)象，即藥物與不良事件之間存在明顯的因果關(guān)系，故兩者的關(guān)系判斷為“可能有關(guān)”，但停藥后不良事件緩解不明顯。

3.4 更換甲潑尼龍合理性分析

根據(jù)《糖皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》（2011 版），對于過敏性皮炎（藥疹）的處置，應(yīng)立即停用一切可疑致敏藥物及結(jié)構(gòu)相似藥物，重癥藥疹除積極使用一些非特異性抗過敏藥外，應(yīng)及早、足量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，重度藥疹可用甲潑尼龍80～120 mg/d，甚至可用沖擊療法迅速控制病情，減少不可逆損害的形成。藥師會診懷疑地塞米松引發(fā)新的皮疹，果斷更換為注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉60 mg、ivgtt、bid 治療，患者的皮疹逐漸好轉(zhuǎn)，治療效果較好。

3.5 結(jié)語

臨床以萬古霉素用于糖尿病足抗感染治療，要注意可能引起的全身藥疹。臨床藥師參與糖尿病足患者抗感染及重癥藥疹的診治，可體現(xiàn)自身專業(yè)價值，提高用藥的安全性與合理性。