基于數據挖掘探索徐志瑛治療特發性肺間質纖維化遷延緩解期用藥規律

肖 穎 徐志瑛 何煜舟 王新華 蘇建明

特發性肺間質纖維化（IPF）是一種病因不明的慢性纖維化性間質性肺病，表現為呼吸困難和肺功能進行性惡化，容易發生氣胸和縱隔氣腫，預后較差，確診后未經治療的中位生存期僅為3～5 年[1]。隨著病程進行性的不可逆發展，必要時需考慮肺移植[2]。徐志瑛教授年均診治IPF 病例約100 例，對于IPF的診治獨具特色，將患者分為急性發作期和遷延緩解期進行個體化論治，改善了患者癥狀及生活質量、客觀上延長了患者生命。本研究收集、整理其治療IPF 遷延緩解期處方，探討用藥規律。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性選取浙江省中醫院2019 年9 月至2020 年12 月就診于徐志瑛教授門診的IPF患者42 例，收集中藥處方49 首。

1.2 納入標準 （1） 符合2018 年ATS/ERS/JRS/ALAT 聯合發布的IPF 診斷標準[3]；（2）符合徐志瑛教授對于IPF 分期論治中的遷延緩解期，中醫辨證為肺脾氣虛、肺腎兩虛[4]。

1.3 排除標準 （1）嚴重心腦血管疾病、造血系統疾病等嚴重原發病或精神病者；（2）合并肺心病、呼吸衰竭的患者；（3）妊娠和哺乳期婦女，及已知對本試驗用藥成分過敏者；（4）依從性差，不能依照要求醫治或自行中斷醫治者。

1.4 中藥名稱規范 根據2015 版《中國藥典》[5]及新世紀第二版《中藥學》[6]為標準。沒有注明炮制方法的藥材如白芍、白術、麻黃等以生品計入，針對同一藥材有不同名稱表述，在不影響藥物功效主治的情況下，對這些藥物名稱進行統一規范處理。見表1。

表1 中藥名稱規范

1.5 數據分析 借助“中醫傳承輔助平臺（V2.5）”，錄入49 首遷延緩解期的治療方劑，建立IPF 遷延緩解期的數據庫。選擇“頻次統計”，得出藥物使用頻率高低排序；選擇“組方規律”，得到藥物組合頻次，其中將“支持度”（藥品出現在數據庫方劑里的頻次）定為10、20、30、40，“置信度”定為0.8（藥品之間關聯性≥80%），然后選擇“用藥模式”“規則分析”和“網絡展示”得出上述藥品組合的配伍規律，找出核心配伍；選擇“新方分析”，利用熵聚類分析，繼而通過“提取組合”選項，得到新方組方，其中將相關度設置為8，懲罰度設置為2。

2 結 果

2.1 頻次統計 輸入的49 首方劑中，共獲得158 味中藥。其中出現頻次≥20 次的有12 味，位于前5 位的藥物分別有化痰止咳平喘藥、清熱藥以及補虛藥（見圖1）。藥物四氣以寒溫平為主，五味以苦辛甘為主（如圖2），歸經集中在肺脾胃肝經，見圖3。

圖1 高頻藥物頻數柱狀圖

圖2 藥物的四氣五味雷達分布圖

圖3 藥物的歸經雷達分布圖

2.2 組方規律 依次列舉了支持度個數為10、20、30、40 時得到的藥物網絡化展示（見圖4）。由于藥物之間關聯度較強，設置最低支持度10，最小置信度0.8，對藥物進行關聯規則分析，得到治療IPF 遷延緩解期的核心中藥組成為：黨參-浙貝母-半夏-丹參-桔梗-連翹-厚樸，見表2。

表2 IPF 遷延緩解期用藥組合聚類分析結果（支持度個數10，置信度0.8）

2.3 新方分析 通過熵聚類分析得到IPF 遷延緩解期的聚類結果73 條，提取組合得到潛在組合10 個（見表3）。可配伍成治療IPF 遷延緩解期新方5 個，見表4。

表3 核心組合分析結果

3 討 論

IPF 是呼吸系統的難治病，該病發病初期常有上呼吸道感染的癥狀，常規胸部CT 等檢查無特異性，易誤診為支氣管炎，從而失去早期激素治療的機會，待其進入纖維化階段，此時采用糖皮質激素、抗炎等藥物難以奏效，且繼發感染機會增加。纖維化是終末期器官衰竭及慢性疾病導致死亡的主要原因，最常見的肺纖維化是特發性肺纖維化，從外圍區域逐漸向內發展，最終影響整個肺部導致呼吸衰竭而死亡[7]。

圖4 IPF 中藥組合網絡化展示

注：IPF 為特發性肺間質纖維化

3.1 辨證論治，善調陰陽 徐老師將此病分期論治，認為遷延緩解期以肺脾腎虛損，伴痰熱濕堆積為主要病機[8]。《黃帝內經·痿論》指出：“肺者，藏之長也，有所失亡，所求不得，則發肺鳴，鳴則肺熱葉焦。”“鳴”表現為咳嗽，而遷延緩解期久咳，“肺不病不咳，脾不病不久咳，腎不病不咳不喘”，此三臟俱損，肺金克肝木，肝主疏泄功能障礙，病邪乘虛反復侵襲，則內外病理產物堆積逐漸發展為慢性虛損性疾病。藥物四氣頻次前3 位為寒、平、溫，《素問·至真要大論》云：“寒者熱之，熱者寒之”，徐老師在遵循古法的同時，對遷延緩解期辨證施治，少用大寒大熱之藥，善用平和之藥。藥物五味前3 位為苦、甘、辛，《黃帝素問直解》中指出：“腎濡欲堅，堅之即所以補之，故用苦補之。”《素問·臟氣法時論》謂：“脾欲緩，急食甘以緩之”，則苦、甘兩味針對脾腎之本補之，佐以辛散，“能散能行”，即具有發散、行氣、行血的作用，將痰、瘀、熱等邪排出體外。因此位于前5 位的藥物分別是化痰止咳平喘藥、清熱藥以及補虛藥，補虛藥修復受損臟器，再配合化痰祛濕活血引邪外出，用藥平和調理陰陽，達到治療目的。

3.2 法天象地，用藥靈動 輸入的49 首遷延緩解期方劑中，共獲得158 味中藥。其中出現頻次≥20 次的有12 味，表明徐老師用藥集中，有個人用藥喜好。在處方關聯規則中提取出核心配伍：連翹-浙貝母-清半夏-丹參-桔梗-厚樸-黨參。徐老師認為，IPF 遷延緩解期病機特點是正虛為主，瘀血、痰、熱貫穿疾病始終，其治療也應著眼于祛痰豁痰、清熱逐瘀，先祛其邪，緩行補益。連翹，歷代醫家稱其為“瘡家圣藥”，質輕，能入肺，形似心，宣肺清心利尿。桔梗，辛微溫，排膿瘍瘀血，以通為補而利五臟。半夏產于四川及江浙一帶，夏天正中收成，根成于秋，具有燥金之氣，半夏又名“水玉”，滌痰祛水，祛除至高之水，水生萬物，亦水生痰濕瘀，去水即蕩滌邪之本。丹參，味苦、微寒，自古言丹參一味抵四物，此藥攻補兼施，祛瘀養血活血，血為氣之母，從根本出發調暢氣機。厚樸，味厚入臟，下氣治久咳。綜上，連翹疏風散結散熱，丹參涼血逐瘀，浙貝、桔梗宣肺化痰，半夏降氣肅痰，升降平衡，而黨參甘平入脾肺，補氣補血生津，諸藥合用，促使陰陽平衡和升降出入自由，協調身體氣機。現代藥理學提示連翹有廣譜抗菌作用，對IPF 遷延緩解期反復合并細菌感染治療有效[9]。現代研究發現，丹參中的丹酚酸B 通過抑制炎癥細胞浸潤、肺泡結構破壞和膠原沉積，具有較強的抗炎和抗纖維化作用。此外，丹酚酸B 通過抑制smad 蛋白依賴性信號通路和smad 蛋白非依賴性MAPK 通路，抑制轉化生長因子（TGF）-β 誘導的人胚胎肺成纖維細胞[10]。另一項研究發現，丹參酮ⅡA 磺酸鈉顯著減輕博萊霉素誘導的肺纖維化和炎癥，降低TGF-β1 的表達，逆轉大鼠肺中血管緊張素轉化酶-2 和血管緊張素-（1-7）的產生[11]。黨參中含有豐富的槲皮素，槲皮素可改善博萊霉素誘導的肺纖維化，表現為羥基脯氨酸、纖維連接蛋白、α-平滑肌肌動蛋白、Ⅰ型膠原蛋白和Ⅲ型膠原蛋白的表達水平變化。在TGF-β處理的人胚胎肺成纖維細胞中也觀察到類似的結果[12]。綜上所述，丹參和黨參均具有較好的抗纖維化作用。

3.3 和于數術，繼承創新 我們通過系統平臺軟件可得到治療IPF 遷延緩解期新方。此次整理挖掘得到潛在組方5 個，如桃仁-黃芩-茯苓-蘆根，依舊遵循痰瘀熱之標實，又注重了健脾祛濕。現代飲食往往過剩，當肺失治節，通調水道失利，加之飲食環境的變化，則痰濕內生，困阻脾土，運用蘆根、茯苓健脾化濕，同時顧護陰液，更利于驅散內邪。同時丹參-南沙參-麥冬-佛手-陳皮，在行氣活血化瘀的同時更注重養陰清虛熱，遷延緩解期普遍多肺陰虧虛，加之痰瘀濕等內生熱，南沙參、麥冬更注重養陰清清熱，沙參-麥冬也是養陰經典藥對。根據五臟生克制衡，滋肺之品兼具養肝，而沙參亦具有養肝氣宣五臟風氣，風為百病之長，疏風理氣，而使病邪緩緩驅散。因此治療此病此期不單著眼于肺臟本身，從五臟論治，遷延緩解期根治尚有困難，更應該做到氣血通順、陰陽平衡，提高生存周期。

4 結 論

徐老師在治療IPF 時分期論治，針對遷延緩解期的治療，善用清熱養陰、祛痰逐瘀、益氣溫腎之法。中醫傳承輔助平臺將一般統計法、關聯規則、復雜系統熵方法等整合，探索用藥規律、新藥開發等，更貼合實際臨床數據，今后我們將不斷擴大樣本量，挖掘臨床用藥規律，創新和傳承中醫藥事業。