達格列凈聯合左西孟旦治療慢性心力衰竭患者伴心律失常的療效及安全性分析*

秦敬莉，王雷，馬運聰，姚燕

（滕州市中心人民醫院 心血管內科，山東 棗莊 277500）

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）影響全世界1%～2%人口，患者多表現為呼吸困難、運動不耐受、疲勞等癥狀，可伴有結構和/或功能性心臟異常體征，極易并發室性心律失常，導致死亡[1-2]。目前臨床實踐中常以利尿劑、β受體阻滯劑、ACEI/ARB/ARNI等藥物緩解CHF癥狀，但在CHF伴心律失常患者治療中效果有限。如何有效緩解CHF伴心律失常患者臨床癥狀、控制室性心律失常、改善心功能是此類患者治療中急需解決的問題。左西孟旦作為鈣離子增敏劑，可通過調節血管中鈣離子通道敏感性，減少鈣離子內流，促進血管擴張，改善心臟血流動力，且有助于保護心肌細胞功能[3]。達格列凈是典型的鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑，不僅具有降糖、降壓功效，還可減緩心室重構進程[4-5]。但目前關于達格列凈聯合左西孟旦治療CHF患者伴心律失常的效果尚缺乏循證依據，其聯合用藥的療效、安全性仍需證實。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年3月—2023年3月滕州市中心人民醫院收治的192例CHF伴心律失常患者，采用隨機數字表法分為對照組和研究組，每組96例（研究組最終脫落3例，對照組脫落2例）。納入標準：①符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[6]中CHF診斷標準，符合《2020室性心律失常中國專家共識（2016共識升級版）》[7]中室性心律失常診斷標準，室性早搏＞ 500次/24 h；②紐約心臟病協會分級為Ⅱ、Ⅲ級；③射血分數＜50%；④年齡＞ 18歲，⑤肝、腎等重要臟器功能健全。排除標準：①伴腦血管疾病、肺不張、心源性休克；②伴先天性心臟病、先天性肺部疾病、竇房阻滯、束支傳導阻滯、惡性腫瘤者；③伴急性心肌梗死（不包含陳舊性心肌梗死）、血液系統疾病；④伴嚴重感染、呼吸衰竭或急性心力衰竭；⑤心室率＜45次/min；⑥伴藥物過敏史、藥物濫用史、尖端扭轉型室性心動過速病史；⑦依從性差、失訪。兩組性別構成、年齡、體質量指數、紐約心臟病協會分級、CHF病程、合并高血壓、合并糖尿病、合并高脂血癥、房顫、既往用藥情況比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（見表1）。本研究經醫院醫學倫理委員會審批通過，患者及家屬簽署知情同意書。

表1 兩組臨床資料比較

1.2 藥品、試劑與儀器

達格列凈片（規格：10 mg/片，國藥準字HJ20170119）購自美國AstraZeneca Pharmaceuticals LP公司，左西孟旦注射液（規格：5 mL×12.5 mg，國藥準字H20100043）購自齊魯制藥有限公司。AU5800型全自動生化分析儀購自美國Beckman Coulter公司，EPIQ7C型彩色多普勒超聲診斷儀購自荷蘭飛利浦公司，DMS300-4型心電圖儀購自美國DMSoftware公司，N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）、心肌肌鈣蛋白Ⅰ（cardiac troponin Ⅰ，cTnⅠ）試劑盒購自荷蘭Radiometer Medical Aps公司。

1.3 方法

兩組患者給予常規利尿劑、血管擴張劑、血管緊張素轉換酶抑制劑等基礎治療。對照組將5 mL左西孟旦注射液溶于45 mL 5%葡萄糖注射液后，微泵注射6～12 μg/（kg·min），注射時間＞ 10 min，注射完后繼續輸注0.1 μg/（kg·min），維持給藥24 h。研究組在對照組的基礎上早晨口服達格列凈片，10 mg/次，1次/d。兩組持續治療1個周期（即1個月）后評價效果。

1.4 觀察指標

1.4.1 臨床療效 治療后臨床癥狀基本消失或明顯改善，室性早搏減少＞ 70%，成對室性早搏減少＞80%，短陣室速減少＞ 90%計為顯效；治療后臨床癥狀減輕，室性早搏減少40%～70%，成對室性早搏減少50%～80%，短陣室速減少70%～90%計為有效；未達到上述標準，甚至病情加重計為無效[6]。總有效率=顯效率+有效率。

1.4.2 室性心律失常改善情況 患者治療前后行24 h動態心電圖檢查，記錄其室性早搏、成對室性早搏、短陣室速發作次數。

1.4.3 心功能情況 患者治療前后行心臟彩色多普勒超聲檢查，觀察并記錄其左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左室舒張末期內徑（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）、左心室收縮末期內徑（left ventricular end-systolic diameter，LVESD）。

1.4.4 心肌損傷標志物 患者治療前后采集空腹靜脈血5 mL，采用酶聯免疫吸附試驗測定NTproBNP、cTnI。

1.4.5 藥物安全性 參照《藥物不良反應監察指南》[8]，統計治療期間頭痛、頭暈、低血壓、酮癥酸中毒、腎功能異常、生殖泌尿系感染等藥物不良反應。

1.4.6 再住院情況 統計患者治療后30 d內因心力衰竭再住院情況。

1.5 統計學方法

數據分析采用SPSS 18.0統計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較用t檢驗；計數資料以構成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組療效比較

兩組總有效率比較，差異有統計學意義（χ2=4.658，P=0.031），研究組高于對照組。見表2。

表2 兩組臨床療效比較 例（%）

2.2 兩組治療前后室性心律失常情況的變化

兩組治療前后室性早搏、成對室性早搏、短陣室速發作次數的差值比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），研究組高于對照組。見表3。

表3 兩組治療前后室性早搏、成對室性早搏、短陣室速發作次數的差值 （次/24 h，±s）

表3 兩組治療前后室性早搏、成對室性早搏、短陣室速發作次數的差值 （次/24 h，±s）

組別n對照組研究組t 值P 值94 93室性早搏差值2 585.48±50.23 2 720.67±42.81 19.798 0.000成對室性早搏差值212.23±20.14 228.11±18.69 5.587 0.000短陣室速發作次數差值16.03±2.01 18.52±2.17 8.142 0.000

2.3 兩組治療前后心功能指標的變化

兩組治療前后LVEF、LVEDD、LVESD的差值比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），研究組高于對照組。見表4。

表4 兩組治療前后心功能指標的差值比較 （±s）

組別n對照組研究組t 值P 值94 93 LVEF差值/%4.24±0.71 5.91±0.92 13.905 0.000 LVEDD差值/mm 4.63±0.81 8.29±1.32 22.879 0.000 LVESD差值/mm 3.34±0.52 7.28±1.15 30.240 0.000

2.4 兩組治療前后心肌損傷標志物的變化

兩組治療前后NT-proBNP、cTnⅠ的差值比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），研究組高于對照組。見表5。

表5 兩組治療前后心肌損傷標志物的差值比較（ng/L，±s）

表5 兩組治療前后心肌損傷標志物的差值比較（ng/L，±s）

組別對照組研究組t 值P 值n 94 93 NT-proBNP差值1 875.35±102.32 2 048.19±95.81 11.921 0.000 cTnⅠ差值12.79±2.02 15.21±2.49 7.302 0.000

2.5 藥物安全性

研究組有低血壓3例、頭暈2例、生殖泌尿系感染2例、腎功能異常1例、酮癥酸中毒1例；對照組有低血壓2例、生殖泌尿系感染2例、頭暈1例、腎功能異常1例、酮癥酸中毒1例。研究組、對照組總藥物不良反應發生率分別為9.68%和7.45%，經χ2檢驗，差異無統計學意義（χ2=0.297，P=0.586）。

2.6 再住院情況

研究組治療后30 d內因心力衰竭再住院2例，對照組有4例。研究組、對照組治療后30 d內因心力衰竭再住院率分別為2.15%和4.26%，經χ2檢驗，差異無統計學意義（χ2=0.667，P=0.414）。

3 討論

目前針對CHF伴心律失常治療的目標在于控制病情，改善心功能及預后[9-10]。西藥是治療CHF伴心律失常的主流形式，如何進一步尋求新型治療藥物或治療方案在保障給藥安全性的同時，降低對心肌細胞功能損傷，改善CHF伴心律失常患者心功能，成為近年臨床學者亟需突破的瓶頸。

本研究結果顯示，達格列凈聯合左西孟旦治療CHF伴心律失常患者可增強臨床療效，減少室性心律失常發作次數，改善心功能。左西孟坦可減少細胞內鈣離子內流降低心肌耗氧量，且可抑制磷酸二酯酶活性，提高心肌細胞內環磷酸腺苷水平，正性肌力效果顯著，對心肌細胞影響小；此外左西孟坦可通過促進肌鈣蛋白與鈣離子（Ca2+）結合，并遷延肌球蛋白和肌動蛋白結合時間，穩定肌球蛋白分子，提高肌鈣蛋白活性，增加細胞內Ca2+敏感性，改善心功能[11]。達格列凈可增加尿中葡萄糖排泄，促進CHF伴心律失常患者葡萄糖消耗，抑制心外膜脂肪堆積，減緩心室重構進程，進而改善心功能；此外達格列凈還可抑制鈉離子（Na+）/氫離子（H+）轉運蛋白活性，減小胞質內Na+、Ca2+水平，促進離子濃度梯度泵功能恢復，調節心肌細胞舒張功能、能量代謝，減小心肌耗氧量，改善心功能[12]。筆者推測達格列凈聯合左西孟旦治療CHF伴心律失常可多途徑改善心功能，起到協同作用，減少室性心律失常發作次數，最終增強治療效果。張鄰川等[13]研究指出，達格列凈可明顯抑制CHF伴T2DM患者的心室重構進程，促進心功能恢復，改善預后。

NT-proBNP主要由心肌細胞合成分泌，具有較長的半衰期和更高的血漿濃度，心室容量與壓力提升均可刺激NT-proBNP釋放，是目前診斷CHF、評估CHF病情、療效及預后的公認標志物[14]。HOEVELMANN等[15]研究指出，心衰患者NT-proBNP水平越高，心衰病情越重。HUSSAIN等[16]研究指出，心衰患者治療后NT-proBNP居高不下或降幅＜30%，與再住院、死亡風險高關系密切。cTnⅠ屬于心肌特異性蛋白，是目前診斷心肌損傷的重要血液標志物，心肌細胞損傷后，cTnⅠ釋放入血，造成外周血中cTnⅠ異常升高。本研究結果顯示，研究組治療前后的NT-proBNP、cTnI差值高于對照組，提示達格列凈聯合左西孟旦治療CHF伴心律失常可減輕患者心肌功能損傷情況。達格列凈能夠促進M2型巨噬細胞轉化為M1型，抑制心肌纖維細胞浸潤，舒緩心室舒張功能障礙，減輕心肌細胞損傷，延緩心室重構進程。兩組的總藥物不良反應發生率比較無差異，提示達格列凈聯合左西孟旦治療CHF伴心律失常患者安全性良好。兩組治療后30 d內因心力衰竭再住院率比較無差異，筆者推測可能與隨訪時間較短有關，后期仍需延長隨訪時間進一步驗證。

綜上所述，達格列凈聯合左西孟旦治療CHF伴心律失常患者可增強臨床療效，減少室性心律失常發作次數，改善心功能，減輕心肌細胞損傷，且安全性良好。后期仍需進一步探討達格列凈聯合左西孟旦治療CHF伴心律失常具體作用機制及預后情況。