益氣化瘀湯聯合西藥治療瘀血阻滯型稽留流產的療效及對血清CD4+、CD8+和白細胞介素17的影響※

張啟麗 武立菊

(安徽省滁州市中西醫結合醫院婦產科,安徽 滁州 239000)

稽留流產是一種妊娠期間已死亡胚胎或胎兒未能及時自然排出而滯留于宮腔的現象。隨著我國生育政策調整及環境因素變化,稽留流產的發生率呈逐年升高趨勢,在清宮術患者中稽留流產占18.77%[1],成為臨床常見的一種婦產科疾病。目前,稽留流產主要以清宮手術和藥物流產治療為主。但滯留時間較長者常伴有不同程度的宮腔粘連和纖維組織水腫變性,采用手術治療不僅進一步增加子宮壁粘連風險,且妊娠組織難以剝脫,增加了手術難度,使患者術后出現感染和出血等并發癥風險增大,而使用米非司酮和米索前列醇等藥物治療存在宮腔內殘留率高和長時間陰道流血等問題,嚴重者可引起殘留物鈣化,繼發不孕不育[2]。中醫學認為,稽留流產的主要病機為氣虛血瘀,治宜活血化瘀[3]。2020年1月至2021年2月,我們在常規西藥治療基礎上聯合益氣化瘀湯治療稽留流產60例,并與常規西藥治療60例對照觀察,結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部120例均為我院婦產科住院患者,按照隨機數字表法分為2組。治療組60例,平均年齡(30.48±4.25)歲;停經時間(60.17±4.91)天;孕囊直徑(2.71±0.62)cm;體質量指數(BMI)25.15±4.48;孕周(7.79±1.40)周;孕次(1.91±0.28)次;既往有人工流產史11例。對照組60例,平均年齡(31.09±3.77)歲;停經時間(59.18±4.40)天;孕囊直徑(2.59±0.78) cm;BMI 26.09±4.48;孕周(8.12±1.25)周;孕次(1.81±0.40)次;既往有人工流產史9例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準 西醫診斷參照《早期妊娠稽留流產治療專家共識》[4],即患者超聲檢查符合下列條件之一:①頭臀長≥7 mm,但未見胎心搏動;②孕囊直徑≥25 mm,但未見胚胎;③宮腔內未見卵黃囊,14天后未見胚胎或胎心搏動;④宮腔內可見卵黃囊,但11天后未見胎心搏動。中醫診斷參照《中醫婦科學》[5]中瘀血阻滯型“胎死不下”相關標準:主癥包括胎死胞中,不能自行產出;次癥包括下腹刺痛,陰道流血色暗紅或有血塊,面色青暗;舌脈:舌暗紅或青紫或有瘀斑,苔白,脈澀。符合主癥,且伴有≥2條次癥,結合舌脈即可診斷。

1.2.2 納入標準 符合上述中醫、西醫標準;年齡18～40歲;妊娠≤12周;患者治療后有再次妊娠需求;本研究經醫院醫學倫理委員會審批通過,患者自愿簽署知情同意書。

1.2.3 排除標準 合并有米非司酮或米索前列醇禁忌證,不適合于藥物治療者;已知患者對益氣化瘀湯中任一藥物過敏者;長期服用前列腺素抑制劑如阿司匹林、吲哚美辛和布洛芬等;伴嚴重的肝腎功能不全、血液系統疾病或惡性腫瘤性疾病等;伴精神性疾病,無法進行正常溝通或交流者。

1.2.4 脫落標準 研究期間出現嚴重不良事件者;研究過程中,患者接受研究方案以外的其他治療方式;研究完成前,自愿放棄治療者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予常規西藥治療。米非司酮片(湖北葛店人福藥業有限責任公司,國藥準字H20033551)25 mg,分別于晨起和睡前空腹口服,持續治療2天;第3天晨起后予米索前列醇片(湖北葛店人福藥業有限責任公司,國藥準字H20073696)600 μg口服。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上,米非司酮片治療同日予益氣化瘀湯。藥物組成:益母草15 g,黃芪20 g,當歸20 g,黨參15 g,蒲黃10 g,桃仁10 g,三棱10 g,炙甘草10 g,川芎10 g,紅花9 g。日1劑,以上藥物由我院煎藥室統一煎煮成400 mL藥液,分早、晚2次口服,服45天。

1.4 觀察指標及方法 ①觀察2組腹痛視覺模擬評分(VAS)[6]、陰道流血時間、陰道流血量。評估患者治療前、治療72 h腹痛VAS;采用容積法和稱質量法計算并記錄患者口服米索前列醇片后陰道出血量,記錄陰道出血時間。②隨訪2組口服米索前列醇片后45天內月經首次復潮時間(妊娠囊排出后至首次月經時間)及宮腔粘連和宮腔殘留物發生情況。③比較2組治療前后血清CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比值及白細胞介素17(IL-17)水平。CD4+、CD8+采用流式細胞儀(貝克曼庫爾特公司)測定,IL-17用酶聯免疫吸附法測定,檢測試劑盒由北京伊塔生物科技有限公司提供。④統計2組口服米索前列醇片后45天內清宮率。⑤觀察2組治療期間不良事件發生情況,服45天。

2 結果

2.1 2組病例完成情況 治療組和對照組分別有2、3例患者失訪,無法完成研究內容。

2.2 2組腹痛VAS、陰道流血時間、陰道流血量比較 2組治療72 h腹痛VAS均較本組治療前降低(P<0.05),且治療組降低更明顯(P<0.05);治療組陰道流血時間、陰道流血量均低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組腹痛VAS、陰道流血時間、陰道流血量比較

2.3 2組治療后月經首次復潮時間及宮腔粘連、宮腔殘留物發生率比較 治療組治療后月經首次復潮時間短于對照組(P<0.05),宮腔粘連、宮腔殘留物發生率均低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療后月經首次復潮時間及宮腔粘連、宮腔殘留物發生率比較

2.4 2組治療前后血清CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及IL-17水平比較 2組治療后CD4+、CD4+/CD8+均較本組治療前升高(P<0.05),IL-17均較本組治療前降低(P<0.05);治療組治療后CD8+較本組治療前降低(P<0.05);治療后治療組CD4+、CD4+/CD8+均高于對照組(P<0.05),CD8+、IL-17水平均低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后血清CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及IL-17水平比較

2.5 2組治療后45天內清宮率比較 治療組清宮率3.45%(2/58),對照組清宮率14.04%(8/57),治療組清宮率低于對照組(P<0.05)。

2.6 2組不良事件發生率比較 治療組58例,乳房疼痛1例,胃腸道反應2例,不良事件發生率5.17%(3/58),非甾類藥物鎮痛和胃黏膜保護劑護胃對癥治療后好轉;對照組57例,低血壓1例,后經嚴密觀察后血壓恢復正常,未再發生,轉氨酶升高1例,經甘草酸二銨護肝治療后好轉,不良事件發生率3.51%(2/57)。2組不良事件發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

稽留流產是臨床中常見的婦產科疾病。目前,現代醫學對于引起稽留流產的病理機制尚不完全清楚,可能與患者遺傳因素、免疫功能、內分泌及環境因素等均存在一定關系[7]?；袅鳟a的臨床治療主要以期待治療、藥物流產和手術清宮為主。然而,稽留流產患者子宮內常伴有不同程度的組織機化和纖維組織變性水腫,增加了胚胎剝離難度,無論采取何種治療方法,均存在胚胎清除不徹底的風險,導致宮腔內殘留物及其鈣化物形成等并發癥發生,嚴重者可進一步引起宮腔內感染甚至大量出血,影響患者再次受孕。有調查發現,在采用人工手術流產患者中,宮腔內殘留物發生率約為4.6%,而手術清宮治療者1年內不孕癥發生率可高達11.1%～18.6%[8-10]。

中醫學并無“稽留流產”病名,根據其癥狀和體征,歸為“胎死不下”范疇。古代醫家認為,該病主要與傷寒、邪毒入侵及氣血不足有關。《諸病源候論》曰“此或因驚動倒仆,或染溫疫、傷寒,邪毒入于胞臟,致令胎死”。清·張璐《張氏醫通》記載“胎氣因妊母舉動失措,致胎兒內失榮養,不能長發,仍不墜者,此與果實干痿在枝無異”。現代中醫學家認為,稽留流產主要病機為瘀血阻滯。高月紅[11]認為,胎死不下主要因氣血運行不暢所致,病機屬實,主要為瘀血內阻,塞而不行引起,治宜活血化瘀下胎為主。益氣化瘀湯在生化湯基礎上加減而成,有益氣活血、祛瘀生新功效。方中黨參補中益氣,養血生津,益母草活血祛瘀調經,二者共為君藥,可促進患者月經周期恢復,并減少陰道流血;黃芪、當歸有益氣養血活血功效,通瘀血,除穢血,二者共為臣藥;桃仁善瀉滯血,為祛瘀要藥,又稱為破血藥,是瘀血阻滯病癥的常用藥物,蒲黃不僅有止血化瘀功效,且有止血不留瘀的特點,配紅花、川芎活血通經,祛瘀止痛,三棱破血行氣,消積止痛,以上藥物共為佐藥;炙甘草和中益氣,調和諸藥,為使藥。諸藥合用,切中病機,共奏益氣生血、 活血化瘀之效。現代藥理研究表明,當歸、桃仁、蒲黃中含有多種油性成分如α-蒎烯和崁烯等,可產生多種藥理作用,如抑制子宮痙攣,緩解腹部疼痛,還可收縮子宮平滑肌,促進子宮內淤血排出[12-13],同時當歸中的當歸多糖還有促進血小板凋亡、抑制血小板聚集、阻止血栓形成的作用[14]。益母草中主要活性成分益母草堿可增加子宮平滑肌的收縮舒張幅度,促進藥物流產后殘留物的排出[15]。

本研究在米非司酮聯合米索前列醇序貫治療基礎上,聯合益氣化瘀湯內服治療稽留流產,結果發現,2組治療72 h腹痛VAS均較本組治療前降低(P<0.05),且治療組降低更明顯(P<0.05);治療組陰道流血時間、陰道流血量均低于對照組(P<0.05)。治療組治療后月經首次復潮時間短于對照組(P<0.05),宮腔粘連、宮腔殘留物發生率均低于對照組(P<0.05)。提示益氣化瘀湯不僅能快速改善稽留流產相關臨床癥狀和體征,還能進一步減少治療后相關并發癥的發生。

目前,現代醫學雖對稽留流產的具體發生機制尚不完全清楚,但普遍認為稽留流產作為一種病理妊娠,免疫應答不完全和炎性反應在其發生和發展過程中發揮著重要作用[16-17]。CD4+和CD8+細胞是T淋巴細胞的不同表型,在人體免疫應答過程起到關鍵作用。妊娠婦女CD4+和CD8+細胞主要促進體液免疫,對妊娠過程進行免疫調節,增強體液免疫功能[18]。目前,多用CD4+/CD8+比值反映患者免疫功能[19]。而IL-17主要由輔助性T淋巴細胞分泌,是炎性反應的重要細胞因子之一。王婭萍等[20]研究發現,稽留流產患者蛻膜組織中CD4+高于人工流產患者,且IL-17表達高于對照組(P<0.05)。米思蓉等[21]研究發現,稽留流產患者血清IL-17水平高于正常妊娠婦女,而稽留流產發生宮腔粘連患者的血清IL-17水平更高(P<0.05)。以上研究均提示,免疫功能紊亂及炎性反應可能在稽留流產的發生過程中及流產后相關并發癥的發生發揮關鍵作用。本研究結果發現,2組治療后CD4+、CD4+/CD8+均較本組治療前升高(P<0.05),IL-17均較本組治療前降低(P<0.05);治療組治療后CD8+較本組治療前降低(P<0.05);治療后治療組CD4+、CD4+/CD8+均高于對照組(P<0.05),CD8+、IL-17水平均低于對照組(P<0.05)。說明在常規西藥治療基礎上聯合益氣化瘀湯治療稽留流產,能改善患者相關臨床癥狀,減少相關并發癥發生,可能與改善患者免疫功能水平、降低炎性反應有關。

綜上所述,在常規西藥治療基礎上聯合益氣化瘀湯治療稽留流產,可快速改善患者腹部疼痛癥狀,減少陰道流血量,縮短流血時間,降低流產后宮腔粘連和殘留物發生率,且用藥安全,其作用機制可能與改善患者免疫功能和炎性反應有關。