利拉魯肽聯合二甲雙胍與纈沙坦治療合并骨質疏松的糖尿病腎病患者的療效

張麗莎,程玲,陰苗苗,張楠,張靜,王海芳

(邯鄲市第一醫院,1.內分泌一科;2.檢驗科,河北 邯鄲 056000)

糖尿病腎病為2型糖尿病常見并發癥,患者蛋白尿呈持續性、腎小球濾過率降低、血壓升高,故其也是導致終末期腎病的最常見原因[1-2]。骨質疏松特征為骨微結構損壞和骨量下降,可引起骨質脆弱,骨折風險加大[3]。由于糖尿病腎病患者腎功能受損,胰島素缺乏,因此常伴有骨質疏松癥狀[4]。目前,臨床中針對合并骨質疏松的糖尿病腎病患者的研究較少,該類患者的治療應采用藥物組合治療的方式,治療目的在于控制血壓、血糖,改善腎功能及骨代謝。二甲雙胍是常用的降糖藥物,可降低胰島素抵抗和血糖[5],纈沙坦可保護腎功能、降低血壓[6],二者聯合使用,可發揮協同作用。利拉魯肽作為人源化胰高血糖素樣肽-1受體激動劑[7],能加速胰島素分泌、減緩胰高血糖素分泌、延緩胃排空、抑制食欲和體重,適用于2型糖尿病及糖尿病腎病患者,尤其對于肥胖或超重的糖尿病患者療效顯著[8]。二甲雙胍聯合利拉魯肽或纈沙坦治療糖尿病及糖尿病腎病已有報道,但目前尚無三者聯合用藥的相關報道。本研究旨在探討利拉魯肽聯合二甲雙胍與纈沙坦對合并骨質疏松的糖尿病腎病患者血糖水平、骨代謝、腎功能及血管內皮功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2020年1月至2022年6月邯鄲市第一醫院收治的204例糖尿病腎病合并骨質疏松患者為研究對象。其中男性119例,女性85例;年齡(62.66±10.35)歲。納入標準:(1)糖尿病腎病、骨質疏松診斷標準均滿足者;(2)年齡40～75歲;(3)無利拉魯肽、二甲雙胍、纈沙坦等藥物使用禁忌者;(4)完整的臨床資料。排除標準:(1)惡性腫瘤者;(2)合并嚴重腎衰竭、肝功能不全者;(3)合并其他腎臟病患者;(4)泌尿系統感染患者;(5)哺乳期、妊娠期婦女;(6)有甲狀旁腺、甲狀腺相關疾病;(7)近3個月患者服用對骨代謝有影響的藥物。按照不同治理方式分為對照組(n=102)及觀察組(n=102)。本研究經醫院倫理委員會批準,患者已簽同意書。兩組患者一般資料比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

兩組患者入院后均給與健康指導,包括合理飲食、控制體重等。對照組采取二甲雙胍聯合纈沙坦治療,鹽酸二甲雙胍片(江蘇蘇中藥業)口服初始劑量為0.25 g/次,2～3次/ d,10～15 d后適當調整劑量,最大劑量<2 g/d;纈沙坦膠囊(北京諾華制藥)口服,80 mg /次,1次/d,降壓效果不滿意者可增加至160 mg/d。觀察組在上述基礎上于腹部注射利拉魯肽[諾和諾德(中國)制藥]治療,以0.6 mg/(次·d)為初始劑量,7 d后增加劑量,1.2 mg /(次·d)。兩組患者均連續治療12周。

1.3 觀察指標

(1)一般資料:收集年齡、性別、有無高血壓、體質量指數(BMI)。(2)血糖水平:采用BS-350S全自動生化分析儀(邁瑞生物醫療電子股份公司)檢測兩組空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1C)及餐后2 h血糖(2 h-PBG)。(3)腎功能指標:BS-350S全自動生化分析儀測定兩組患者尿酸(UA)、血尿素氮(BUN)。(4)骨代謝指標:采用電化學發光法檢測兩組血清總Ⅰ型前膠原氨基端延長肽(t-PINP)、骨鈣素N端中分子片段(N-MID)、β-膠原特殊序列(β-CTx)水平。(5)內皮功能指標:分別采用硝酸還原酶法檢測血清一氧化氮(NO)、放射免疫法檢測內皮素1(ET-1)。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患者FPG、2h-PBG、HbA1C水平比較

治療前,兩組患者FPG、2 h-PBG、HbA1C水平比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后,兩組患者FPG、2 h-PBG、HbA1C水平均降低,且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者FPG、2h-PBG、HbA1C水平比較

2.2 兩組患者UA、BUN比較

治療前,兩組患者UA、BUN水平比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后,兩組患者UA、BUN水平均降低,且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者UA、BUN比較

2.3 兩組患者骨轉換指標比較

治療前,兩組患者t-PINP、N-MID、β-CTx水平比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后,兩組患者t-PINP、N-MID水平均升高,β-CTx水平均降低,且t-PINP、N-MID水平觀察組高于對照組,β-CTx水平觀察組低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者骨轉換指標比較

2.4 兩組患者血管內皮功能比較

治療前,兩組患者NO、ET-1指標比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后,兩組患者NO水平均升高,且觀察組高于對照組(P<0.05);兩組患者ET-1水平均降低,且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者血管內皮功能比較

3 討論

糖尿病腎病患者鈣、磷代謝紊亂,更易發生骨質疏松,相關研究[9-10]表明,約有30%～40%糖尿病腎病患者發生骨質疏松。糖尿病腎病藥物治療目前以控制血糖、血壓,保護腎功能為主[11]。二甲雙胍是糖尿病治療的藥物之一,通過減慢肝臟分解糖原和糖新生,加速肌肉對糖的攝取和利用,降低血糖[12];纈沙坦為血管緊張素Ⅱ受體的拮抗劑,通過阻止血管緊張素Ⅱ同受體結合,從而降低血壓、擴張血管、抑制腎臟的腎素-血管緊張素-醛固酮系統和降低蛋白尿,常用于腎臟及心血管疾病的治療中[13]。利拉魯肽可模擬體內胰高血糖素樣肽-1作用,促進胰島素的分泌,相較于傳統降糖藥,降糖效果持久,并具有消炎降脂功能。由于利拉魯肽作為葡萄糖濃度依賴性的降糖藥,不易發生低血糖事件,更適用于與其他藥物的聯合治療。

高血糖毒性是糖尿病腎病患者發生骨質疏松的重要誘因。本研究中,觀察組患者治療后FPG、2 h-PBG、HbA1C均低于對照組,提示利拉魯肽聯合二甲雙胍和纈沙坦降糖效果顯著,其作用機制可能如下:(1)利拉魯肽加快胰島素分泌,減緩分泌胰高血糖素,促進血糖分解;(2)利拉魯肽與胃腸及中樞神經GLP-1受體結合,增加患者飽腹感,延緩腸道排空,降低患者食欲,促進脂肪分解,控制患者體脂狀態,改善胰島素抵抗情況。利拉魯肽與二甲雙胍聯合降糖,緩解微血管病變,恢復骨骼血供和營養;并緩解滲透性利尿,降低鈣、磷排泄,增加血液鈣、磷濃度,減少骨吸收。Tamborlane等[14]以青少年2型糖尿病為研究對象,發現利拉魯肽聯合二甲雙胍組患者HbA1C、FBG的下降水平高于單獨使用二甲雙胍組患者。姚勝紅等[15]以血糖控制欠佳的糖尿病腎臟疾病患者為研究對象,發現利拉魯肽能降低HbAlc、FPG、2h-PBG水平,并減少胰島素使用量。

腎臟是維持鈣磷代謝、尿鈣、血鈣平衡的重要器官。本研究中,觀察組患者治療后UA、BUN均低于治療前,提示利拉魯肽還具有保護患者腎功能的作用,分析原因可能為:(1)利拉魯肽與腎小球血管內皮中的GLP-1受體結合,降低腎小球內的血流阻力和腎小球內壓、蛋白尿,保護腎小球的結構和功能;(2)利拉魯肽抑制TLR-4/MyD88/NF-κB信號通路,激活抗氧化基因,減少炎癥反應及自由基的生成,降低腎損傷。利拉魯肽通過保護腎功能,增加腎小管鈣磷重吸收,增強腎臟排酸能力,減輕骨組織鈣、鎂離子流失;同時腎功能恢復,可促進1,25-二羥維生素D3分泌,增強鈣吸收能力。Shaman等[16]發現,利拉魯肽能使2型糖尿病者的尿蛋白量減少,保護腎功能,且效果在已發生慢性腎病的患者中更為明顯。湯巍等[17]以糖尿病大鼠為實驗對象,推測利拉魯肽可能通過干預炎癥及氧化應激反應中的相關因子和信號通路,發揮保護腎功能的作用。

本研究中,治療后觀察組患者t-PINP、β-CTx均低于對照組,N-MID高于對照組,提示聯合利拉魯肽有利于改善患者骨代謝。分析原因可能如下:(1)治療后患者血糖水平下降,減輕高糖對骨代謝的不利影響;(2)利拉魯肽通過調節骨代謝相關的信號通路,加速骨形成、減緩骨吸收、從而使骨代謝維持平衡。林霞等[18]以骨質疏松大鼠為實驗對象,發現利拉魯肽能激活O3a/Wnt信號通路,從而提升大鼠骨密度。Li等[19]在小鼠實驗中發現,利拉魯肽能抑制破骨細胞的形成和骨吸收,并通過對NF-κB/MAPK-NFATc1信號通路的抑制,表現出對骨病的治療作用。本研究還發現,相較于對照組,觀察組患者NO較高、ET-1較低,提示利拉魯肽能進一步恢復血管內皮功能,這可能與利拉魯肽下調纖溶酶原激活物抑制劑-1和血管粘附分子的表達、減少活性氧簇和血栓生成、保護內皮細胞結構和功能相關。來靜等[20]通過大鼠實驗發現,利拉魯肽可作用PI3k/Akt信號通路,保護肺微血管內皮細胞功能。徐偉等[21]以肥胖2型糖尿病患者為研究對象,發現利拉魯肽聯合二甲雙胍能夠改善血管內皮功能,控制體內炎癥和糖脂代謝狀態,且具有良好的安全性。

綜上,利拉魯肽聯合二甲雙胍與纈沙坦治療合并骨質疏松的糖尿病腎病患者療效確切,有利于降低患者血糖水平,促進骨生成、抑制骨吸收,改善腎功能及血管內皮功能。