多格列艾汀聯(lián)用治療二甲雙胍失效2型糖尿病患者的成本-效用分析 Δ

高 寧 ，馮 冰 ，高勝男 ，郭 珊 ，牛夢(mèng)娜 ，劉國(guó)強(qiáng) （.河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院臨床藥學(xué)部，石家莊 05005；.河北省藥物與衛(wèi)生技術(shù)綜合評(píng)估學(xué)會(huì)，石家莊 05005）

糖尿病是一種全球慢性流行病，也是21世紀(jì)增長(zhǎng)最快的全球突發(fā)衛(wèi)生事件之一[1]。我國(guó)2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者占糖尿病患者的90%以上[2]。糖尿病患者需要長(zhǎng)期用藥來控制血糖及治療并發(fā)癥，這給患者造成了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，對(duì)糖尿病治療藥物進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，為患者篩選出更加安全、有效、經(jīng)濟(jì)的治療方案是非常重要的。

葡萄糖激酶（glucokinase，GK）是一種新興的糖尿病治療靶點(diǎn)。作為人體自主調(diào)節(jié)血糖的關(guān)鍵酶，GK 可以介導(dǎo)人體葡萄糖的感知和調(diào)控，及時(shí)將血糖控制在穩(wěn)態(tài)范圍（4.0～6.5 mmol/L）內(nèi)[3]。盡管目前存在多種機(jī)制的降糖藥物，但一直缺乏直接針對(duì)人體自主調(diào)節(jié)血糖能力的糖尿病治療藥物。葡萄糖激酶激活劑（glucokinase activator，GKA）——多格列艾汀，是針對(duì)GK 靶點(diǎn)的一種新型口服降糖藥物，可以改善T2DM 患者受損的GK 功能和活性，重塑血糖穩(wěn)態(tài)的自主調(diào)節(jié)，并且可以改善β細(xì)胞功能、降低胰島素抵抗指數(shù)，具有良好的有效性和安全性[4]。該藥于2022 年9 月30 日由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，是我國(guó)自主研發(fā)、全球首創(chuàng)、全球第一個(gè)獲批上市的GKA 類藥物，適用于在飲食控制和運(yùn)動(dòng)的基礎(chǔ)上，單藥或與二甲雙胍聯(lián)合使用改善T2DM患者的血糖[4]。

多格列艾汀作為新上市的創(chuàng)新藥物，目前暫未納入國(guó)家醫(yī)保目錄，國(guó)內(nèi)外也尚無對(duì)多格列艾汀治療T2DM的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，因此本研究基于相關(guān)臨床研究和可獲得數(shù)據(jù)對(duì)多格列艾汀開展藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，旨在為T2DM治療提供新思路，為國(guó)家醫(yī)保政策制定提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究數(shù)據(jù)來源于在我國(guó)72 家臨床中心進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)[5]。研究對(duì)象為二甲雙胍足量治療失效的T2DM 患者。試驗(yàn)分為干預(yù)組和對(duì)照組，干預(yù)組患者治療方案為多格列艾?。?5 mg，bid）+二甲雙胍（1 500 mg/d）；對(duì)照組患者治療方案為二甲雙胍（1 500 mg/d）。試驗(yàn)包括篩選期（2周）、單盲安慰劑磨合期（4周）、雙盲安慰劑對(duì)照治療期（24周）、開放標(biāo)簽治療期（28周）和安全隨訪期（1周），用于評(píng)估多格列艾汀聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM的有效性和安全性。療效指標(biāo)包括24周時(shí)糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、餐后2 h 血糖、空腹血糖的變化及HbA1c＜7.0%的達(dá)標(biāo)率等。安全性指標(biāo)包括不良事件、嚴(yán)重不良事件、低血糖事件及臨床實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究納入的患者為在接受飲食、運(yùn)動(dòng)干預(yù)及二甲雙胍穩(wěn)定治療12 周以上但血糖控制仍不理想的T2DM患者，年齡18～75 歲，體重指數(shù)18.5～35.0 kg/m2，HbA1c 為7.5%～10.0%。排除標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）篩查前12周內(nèi)接受過二甲雙胍以外的抗糖治療或篩查前1年內(nèi)接受過30 d以上的胰島素治療的患者；（2）3個(gè)月內(nèi)頻繁發(fā)生無原因的嚴(yán)重低血糖的患者；（3）有糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病乳酸酸中毒或高滲性非酮癥昏迷病史的患者；（4）臨床診斷為1型糖尿病或其他特殊類型糖尿病的患者；（5）丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶＞2.5 倍正常上限或血清總膽紅素＞1.5 倍正常上限或腎小球?yàn)V過率＜60 mL/（min·1.73 m2）或甘油三酯＞5.7 mmol/L 的患者；（6）篩查前6個(gè)月內(nèi)曾患重大心腦血管疾病、肝腎疾病、惡性腫瘤及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病或不穩(wěn)定的免疫疾病的患者。

1.3 模型建立

糖尿病治療藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)模型眾多，常用的有CORE模型、Cardiff模型等。由于糖尿病并發(fā)癥較多，以上模型大多是采用Markov 模擬方法，通過構(gòu)建子模型來模擬不同并發(fā)癥的發(fā)生情況從而建立的決策分析模型[6]。故本研究基于已公開發(fā)表的文獻(xiàn)[7]，結(jié)合疾病發(fā)展特點(diǎn)和各狀態(tài)間轉(zhuǎn)移概率的可獲得性，采用TreeAge Pro 2022軟件建立Markov模型。Markov模型假設(shè)：（1）在患者死亡狀態(tài)下不產(chǎn)生額外成本；（2）T2DM 患者用藥依從性均為100%。根據(jù)T2DM 對(duì)健康的影響程度，設(shè)立糖尿病無并發(fā)癥、糖尿病有并發(fā)癥、死亡3 種Markov狀態(tài)，其中死亡狀態(tài)為吸收態(tài)[6]。3種狀態(tài)間相互轉(zhuǎn)移關(guān)系的模型圖見圖1。

1.4 模型參數(shù)

1.4.1 成本參數(shù)

本研究從衛(wèi)生體系角度出發(fā)，只考慮二甲雙胍、多格列艾汀聯(lián)合二甲雙胍兩種治療方案的直接醫(yī)療成本。多格列艾汀和二甲雙胍的大多數(shù)不良反應(yīng)較輕微，通常不用特別干預(yù)，就會(huì)在治療期間消退[2―3]，故本研究不考慮不良反應(yīng)成本。T2DM 患者的治療方案主要是使用藥物來控制血糖，《中國(guó)2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》[2]指出，T2DM 患者需要在生活干預(yù)和藥物治療的情況下定期到醫(yī)院門診復(fù)查，且T2DM的并發(fā)癥發(fā)生率較高，故兩種治療方案納入的直接醫(yī)療成本包括藥品費(fèi)用、檢查化驗(yàn)等背景費(fèi)用及并發(fā)癥治療費(fèi)用。

本研究的藥品價(jià)格來源于藥智網(wǎng)（https：//db.yaozh.com/），根據(jù)各省掛網(wǎng)中標(biāo)價(jià)的最小單位價(jià)格中位數(shù)確定。鹽酸二甲雙胍片（中美上海施貴寶制藥有限公司，規(guī)格0.5 g×20 片）為1.16 元/片；多格列艾汀片[華領(lǐng)醫(yī)藥技術(shù)（上海）有限公司，規(guī)格75 mg×28 片]為15.00元/片。根據(jù)臨床試驗(yàn)[5]中藥品的用法用量計(jì)算日均費(fèi)用，進(jìn)而得到藥品的年均費(fèi)用。各成本參數(shù)的年均費(fèi)用及數(shù)據(jù)來源見表1，兩種治療方案各狀態(tài)年治療總成本見表2。

表1 成本參數(shù)的年均費(fèi)用及數(shù)據(jù)來源

表2 兩種治療方案各狀態(tài)年治療總成本（元）

1.4.2 健康產(chǎn)出

本研究采用質(zhì)量調(diào)整生命年（quality-adjusted life years，QALYs）作為健康產(chǎn)出?；贛arkov 模型，對(duì)每周期的疾病狀態(tài)進(jìn)行效用賦值，累積計(jì)算各狀態(tài)的時(shí)間長(zhǎng)度，最終加權(quán)得到所需的QALYs。目前國(guó)內(nèi)尚缺乏T2DM的權(quán)威效用值數(shù)據(jù)，故本研究的效用值數(shù)據(jù)來源于Redekop等[10]的研究結(jié)果，即糖尿病無并發(fā)癥、糖尿病有并發(fā)癥、死亡狀態(tài)的效用值分別為0.81、0.69、0 QALYs。

1.4.3 狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率

本研究采用的臨床試驗(yàn)沒有對(duì)并發(fā)癥情況進(jìn)行詳細(xì)統(tǒng)計(jì)，所以無法直接根據(jù)試驗(yàn)數(shù)據(jù)計(jì)算T2DM向各并發(fā)癥轉(zhuǎn)移的年轉(zhuǎn)移概率，故本研究基于英聯(lián)邦前瞻性糖尿病研究結(jié)果[11]計(jì)算兩種治療方案各狀態(tài)的轉(zhuǎn)移概率，該研究以二甲雙胍單藥治療的患者為研究對(duì)象，得出的研究結(jié)果可確定二甲雙胍治療糖尿病時(shí)轉(zhuǎn)化為大血管和微血管并發(fā)癥的年發(fā)生率基線。有臨床研究表明，當(dāng)HbA1c 為7%～11%時(shí)，其濃度相對(duì)改善10%，患者并發(fā)癥的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)會(huì)降低40%[12]，由此可得到多格列艾汀聯(lián)合二甲雙胍治療時(shí)并發(fā)癥的降低率。根據(jù)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)[10]可得，多格列艾汀聯(lián)合二甲雙胍治療患者的HbA1c 相對(duì)基線值（8.3%）降低1.02%，HbA1c 濃度相對(duì)改善率為12.29%，并發(fā)癥的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低49.16%。兩種治療方案糖尿病并發(fā)癥及死亡的年發(fā)生率見表3?！奥省毙枰ㄟ^公式轉(zhuǎn)化為“概率”，在靜態(tài)Markov 模型中，各狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)移概率（P）可以通過在一定時(shí)間間隔（t）內(nèi)的率（r）來估計(jì)，即P＝1－exp（－rt2）[13]。兩種治療方案各狀態(tài)間的轉(zhuǎn)移概率見表4。

表3 兩種治療方案糖尿病并發(fā)癥及死亡的年發(fā)生率（%）

表4 兩種治療方案各狀態(tài)間的年轉(zhuǎn)移概率（%）

1.4.4 循環(huán)周期、運(yùn)行周期、貼現(xiàn)率

糖尿病屬于慢性疾病，并發(fā)癥會(huì)隨著病程的進(jìn)展而逐漸出現(xiàn)，且治療結(jié)果應(yīng)盡可能反映出治療前后干預(yù)組和對(duì)照組長(zhǎng)期預(yù)后的差距，因此本研究的模型循環(huán)周期為1年，循環(huán)終止條件為運(yùn)行30年，即模擬30年進(jìn)行驗(yàn)證。根據(jù)TreeAge Pro 2022軟件自帶的半周期校正公式對(duì)兩種治療方案的模擬成本和健康產(chǎn)出進(jìn)行半周期循環(huán)校正。根據(jù)《中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南2020》[14]的推薦，對(duì)成本和產(chǎn)出進(jìn)行貼現(xiàn)，貼現(xiàn)率為5%。

1.5 分析方法

1.5.1 隊(duì)列模擬分析

根據(jù)模型中設(shè)置的狀態(tài)間轉(zhuǎn)移概率和狀態(tài)分布概率，對(duì)兩種治療方案的Markov模型進(jìn)行隊(duì)列分析，得到在各循環(huán)周期中3種狀態(tài)患者的人數(shù)比例。

1.5.2 成本-效用分析

通常采用人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值（gross domestic product，GDP）作為意愿支付閾值（willingness-to-pay threshold，WTP）標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）對(duì)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的推薦：增量成本-效果比（incremental costeffective ratio，ICER）低于1 倍人均GDP，增加的成本為完全值得；ICER 在1～3 倍人均GDP 之間，增加的成本為可以接受；ICER 高于3 倍人均GDP，增加的成本為不值得接受。本研究將閾值確定為2022年全國(guó)人均GDP的3倍，國(guó)家統(tǒng)計(jì)局網(wǎng)站的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示2022年我國(guó)人均GDP為85 698元，則WTP為257 094元/QALY。

1.6 不確定性分析

1.6.1 敏感性分析

采用單因素敏感性分析考察模型主要參數(shù)發(fā)生變化時(shí)對(duì)結(jié)果的影響，設(shè)定參數(shù)的變化范圍為成本基線值升高或降低20%，健康效用基線值升高或降低0.05[15]，貼現(xiàn)率的變化范圍為0～8%，繪制ICER 的龍卷風(fēng)圖。同時(shí)對(duì)結(jié)果進(jìn)行概率敏感性分析，概率分布參數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)差＝（成本或效用值的上限－下限）/（2×1.96）[7]。各參數(shù)分布見表5。

表5 Markov模型主要參數(shù)分布值及分布類型

1.6.2 情境分析

本研究假設(shè)多格列艾汀片的成本價(jià)格在其掛網(wǎng)中標(biāo)價(jià)的基礎(chǔ)上分別下降20%、40%、60%，模型模擬30個(gè)周期后，評(píng)價(jià)兩種治療方案長(zhǎng)期的成本-效用。

2 結(jié)果

2.1 隊(duì)列模擬

在模型運(yùn)行30個(gè)周期后，對(duì)照組中無并發(fā)癥患者的轉(zhuǎn)移概率為35.3%，有并發(fā)癥患者的轉(zhuǎn)移概率為46.3%，死亡轉(zhuǎn)移概率為18.4%；干預(yù)組中無并發(fā)癥患者的轉(zhuǎn)移概率為58.9%，有并發(fā)癥患者的轉(zhuǎn)移概率為31.2%，死亡轉(zhuǎn)移概率為9.9%。結(jié)果顯示，多格列艾汀聯(lián)合二甲雙胍治療可以降低T2DM并發(fā)癥和死亡的轉(zhuǎn)移概率，相較于二甲雙胍單藥治療，可使有并發(fā)癥的轉(zhuǎn)移概率降低15.1%，死亡的轉(zhuǎn)移概率降低8.5%。

2.2 成本-效用分析

在循環(huán)30個(gè)周期后，對(duì)照組和干預(yù)組的累計(jì)成本分別為91 739.65、236 697.25元，累計(jì)效用值分別為11.40、12.01 QALYs；干預(yù)組的ICER為235 260.30元/QALY，低于WTP（257 094 元/QALY），即增加的成本可接受。這說明對(duì)于本研究目標(biāo)人群而言，多格列艾汀聯(lián)合二甲雙胍治療方案具有成本-效用優(yōu)勢(shì)。兩種治療方案的成本-效用分析結(jié)果見表6。

表6 兩種治療方案的成本-效用分析結(jié)果

2.3 不確定性分析

2.3.1 單因素敏感性分析

單因素敏感性分析結(jié)果見圖2。由圖2 可知，對(duì)ICER影響較大的3個(gè)因素分別為干預(yù)組無并發(fā)癥成本、糖尿病無并發(fā)癥效用值、糖尿病有并發(fā)癥效用值。除了這3 個(gè)參數(shù)外，其余各參數(shù)在其上下限范圍內(nèi)變化時(shí)，ICER均未超過WTP（257 094元/QALY）。

圖2 單因素敏感性分析龍卷風(fēng)圖

2.3.2 概率敏感性分析

概率敏感性分析結(jié)果見圖3和圖4。由圖3可知，當(dāng)WTP 為257 094 元/QALY 時(shí)，多格列艾汀聯(lián)合二甲雙胍治療方案具有經(jīng)濟(jì)性的概率為68.8%。由圖4 可知，隨著WTP 的提高，多格列艾汀聯(lián)合二甲雙胍治療方案具有經(jīng)濟(jì)性的概率也逐漸增大。

圖3 概率敏感性分析的成本-效用散點(diǎn)圖

圖4 概率敏感性分析的成本-效用可接受曲線

2.3.3 情境分析結(jié)果

當(dāng)多格列艾汀片的成本在其掛網(wǎng)中標(biāo)價(jià)的基礎(chǔ)上分別下降20%、40%、60%時(shí)，其單價(jià)分別為12、9、6元/片，年均費(fèi)用分別為8 760、6 570、4 380 元。經(jīng)模型模擬30個(gè)周期后的成本-效用分析結(jié)果見表7。由表7 可知，隨著多格列艾汀片價(jià)格的下降，干預(yù)組的ICER 也明顯降低，當(dāng)其價(jià)格降低60%時(shí)，ICER 為73 538.33 元/QALY，低于1 倍我國(guó)人均GDP（85 698 元），此時(shí)增加的成本完全值得，方案更具成本-效用優(yōu)勢(shì)。

表7 多格列艾汀降價(jià)后的成本-效用分析結(jié)果

3 討論

本研究從我國(guó)衛(wèi)生體系角度出發(fā)，建立Markov 模型對(duì)多格列艾汀聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM 的長(zhǎng)期成本和效用進(jìn)行評(píng)價(jià)。經(jīng)30個(gè)周期的循環(huán)，隊(duì)列模擬結(jié)果顯示，與單用二甲雙胍相比，多格列艾汀聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM 時(shí)有并發(fā)癥的轉(zhuǎn)移概率降低15.1%，死亡的轉(zhuǎn)移概率降低8.5%。成本-效用分析結(jié)果顯示，相較于二甲雙胍治療，多格列艾汀聯(lián)合二甲雙胍治療的ICER 為235 260.30 元/QALY，低于WTP（257 094 元/QALY），表明多格列艾汀聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM 增加的成本可接受，具有成本-效用優(yōu)勢(shì)。敏感性分析結(jié)果顯示，干預(yù)組無并發(fā)癥成本對(duì)ICER 影響最大，多格列艾汀聯(lián)合二甲雙胍治療具有經(jīng)濟(jì)性的概率為68.8%。情境分析結(jié)果表明，多格列艾汀價(jià)格下降后，多格列艾汀聯(lián)合二甲雙胍治療的ICER明顯降低，其經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)更明顯。

已有研究表明，多格列艾汀停藥1年后，糖尿病緩解率仍可達(dá)65.2%[16]，具有很大的臨床價(jià)值。一項(xiàng)糖尿病治療指標(biāo)的意愿支付調(diào)查結(jié)果顯示，受訪者對(duì)HbA1c、空腹血糖、餐后2 h 血糖完全恢復(fù)正常的意愿支付均值中位數(shù)為1 000 元/月，即12 000 元/年，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于本研究結(jié)果的ICER[17]。所以如果從患者角度出發(fā)，目前多格列艾汀聯(lián)合二甲雙胍治療對(duì)于T2DM患者來說可能并不是一個(gè)經(jīng)濟(jì)的選擇。

本研究也具有一定局限性：（1）未考慮Markov模型狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率隨時(shí)間的變化情況，這可能會(huì)與實(shí)際情況下T2DM 患者各狀態(tài)患病率有差別；（2）由于缺乏我國(guó)T2DM患者的權(quán)威效用值，采用的效用值數(shù)據(jù)來源于國(guó)外人群的研究，這可能導(dǎo)致對(duì)我國(guó)人群的參考意義有所降低；（3）本研究的成本數(shù)據(jù)只考慮了直接醫(yī)療成本，未考慮間接成本和隱性成本，使其不能全面體現(xiàn)方案的經(jīng)濟(jì)性。因此，還有待開展更多深入的研究進(jìn)一步驗(yàn)證多格列艾汀的經(jīng)濟(jì)性。

綜上所述，對(duì)于單用二甲雙胍血糖控制不佳的T2DM患者，多格列艾汀聯(lián)合二甲雙胍治療方案具有長(zhǎng)期成本-效用優(yōu)勢(shì)，但具有經(jīng)濟(jì)性的概率僅近70%。