20 Hz 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激在改善阿爾茨海默癥患者認(rèn)知功能中的應(yīng)用及其對血清炎性因子的影響#

付笑笑劉欣欣 付美霞

(河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年病科，河南 開封 475000)

阿爾茨海默癥（Alzheimer's disease，AD）是臨床常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，可以導(dǎo)致患者的認(rèn)知異常和行為紊亂[1]。現(xiàn)階段，單純的藥物治療在其治療上效果不明顯，對臨床癥狀和疾病進(jìn)展的延緩作用較為局限。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（Repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是通過神經(jīng)電信號對神經(jīng)元的興奮性進(jìn)行調(diào)節(jié)，改善大腦皮質(zhì)功能的一種非侵入性治療方式[2]。目前，廣泛應(yīng)用于癲癇、帕金森、抑郁癥等精神疾病的治療。但目前治療的電磁刺激頻率尚未統(tǒng)一。

本研究將20 Hz rTMS 應(yīng)用于AD 患者的治療，旨在探究其對患者認(rèn)知功能、炎癥反應(yīng)情況及事件相關(guān)電位（Event related potential，ERP）的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年2 月至2022 年12 月期間我院收治的96 例AD 患者作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各48 例。其中對照組男25 例，女23 例；年齡60~78 歲，平均年齡71.36±6.01 歲；文化程度：小學(xué)25 例，初中15 例，高中及以上8 例；病程3~7 y，平均病程5.21±1.35 y；簡易智能精神狀態(tài)量表（Mini-mental state examination，MMsE）得分13~23 分，平均得分18.14±4.64 分。觀察組男26 例，女22 例；年齡61~80 歲，平均年齡70.96±5.98 歲；文化程度：小學(xué)26 例，初中14 例，高中及以上8 例；病程3~7 y，平均病程5.32±1.38 y；MMsE 得分13~23分，平均得分18.21±4.72 分。

兩組患者上述性別、年齡、文化程度、病程、MMsE 得分等資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究已獲得我院倫理委員會批準(zhǔn)，患者本人及家屬自愿簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合AD診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；患者入組時，1 w 之內(nèi)無抗精神類藥物治療史。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往出現(xiàn)癲癇發(fā)作者；有嚴(yán)重顱腦損傷史或接受顱腦手術(shù)治療者；合并嚴(yán)重冠心病、腦血栓、腦出血或其他器質(zhì)性疾病者；存在rTMS 治療禁忌證者；存在嚴(yán)重磁過敏者。

1.2 方法

1.2.1 常規(guī)藥物治療

兩組患者均于睡前口服利培酮（規(guī)格：1 mg，西安楊森制藥，國藥準(zhǔn)字號：20010309）1 mg，Qd；睡前口服鹽酸多奈哌齊（規(guī)格：5 mg，植恩生物技術(shù)，國藥準(zhǔn)字號：H20010723）5 mg，Qd。

1.2.2 物理治療

對照組采用假性刺激治療，選擇丹麥Medtronic公司生產(chǎn)的經(jīng)顱磁刺激儀（型號：MagproR30）及其配套設(shè)備。將8 字線圈與患者頭皮呈90°放置，將磁刺激設(shè)置為1 Hz，每次30 min，Bid。

觀察組采用20 Hz rTMS 治療。使用與對照組相同的儀器設(shè)備，對患者進(jìn)行運動反應(yīng)閾值、皮層靜息運動閾值（Resting motor threshold，RMT）的測定。用單脈沖模式對患者的利手側(cè)主管拇指運動的神經(jīng)運動區(qū)皮層進(jìn)行刺激，次數(shù)為10 次，將能引起5 次拇指外展運動的刺激強度作為患者的RMT。治療時，患者保持放松，安靜臥于病床，使線圈與患者頭皮保持相切，線圈中心位置位于需進(jìn)行刺激的目標(biāo)點處（雙側(cè)前額葉的背外側(cè)腦區(qū)），刺激強度設(shè)置為80%RMT，刺激頻率設(shè)置為20 Hz，刺激時長設(shè)置為5s，間隔時間為30s，每個序列的脈沖次數(shù)為20 次，每日進(jìn)行的序列數(shù)為50 個。

兩組患者均持續(xù)治療6 w。

1.3 觀察指標(biāo)和評價標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 血清炎性因子水平

治療前后，抽取患者肘靜脈血液標(biāo)本3 mL，3000 rpm 離心10 min 后，選擇上海酶聯(lián)生物生產(chǎn)的免疫試劑盒對兩組患者的血清腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor- α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）水平進(jìn)行檢測。

1.3.2 ERP

治療前后，選擇多導(dǎo)生物信號記錄儀（廠家：美國BIOPAC 公司，型號：MP150）在患者覺醒情況下用腦電帽對兩組事件相關(guān)電位P300 的波幅和潛伏期進(jìn)行監(jiān)測。對皮膚表面進(jìn)行脫脂后，連接電極，對患者進(jìn)行視覺、聽覺、感覺方面的電信號刺激，共刺激3 次，分別對腦電圖中P3 的波幅和潛伏期進(jìn)行測量，并記錄均值。采樣率為500 Hz。

1.3.3 認(rèn)知功能

治療前后，選擇蒙特利爾認(rèn)知評估量表（Montreal cognitive assessment scale，MoCA）、阿爾茨海默病評定量表認(rèn)知分表（Alzheimer's disease rating scale cognitive scale，ADAS-cog）對兩組患者的認(rèn)知功能水平進(jìn)行評估[4,5]，MoCA 量表從注意力、執(zhí)行能力、語言、記憶、抽象思維等維度對患者的認(rèn)知情況進(jìn)行評估，最高分得為30 分，得分越高者其認(rèn)知能力越好；ADAS-cog 量表通過單詞回憶、執(zhí)行命令、畫圖、定向等11 個項目的測定對患者的認(rèn)知障礙情況進(jìn)行評估，最高得分為70 分，得分越高者其認(rèn)知障礙情況越嚴(yán)重。

1.3.4 神經(jīng)心理狀態(tài)

治療前后，選擇神經(jīng)精神問卷（Neuropsychiatric Inventory，NPI）評估兩組患者的神經(jīng)心理狀態(tài)[6]，該量表共有12 個條目，發(fā)生頻率得分范圍為1~4 分，癥狀嚴(yán)重程度得分范圍為1~3 分，總分得分范圍0~144 分，得分越高者其神經(jīng)心理障礙越嚴(yán)重。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)使用SPSS22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，采用χ2檢驗；符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±SD）表示，采用t 檢驗。P<0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清炎性因子水平對比

治療后，兩組患者血清TNF-α、IL-1β 水平明顯低于治療前，且觀察組患者TNF-α、IL-1β 水平明顯較對照組低（P＜0.05），見表1。

表1 兩組血清炎性因子水平對比（±SD，n=48）

表1 兩組血清炎性因子水平對比（±SD，n=48）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05。

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2.2 兩組ERP 對比

治療后，兩組患者P300 的波幅均較干預(yù)前升高，且觀察組波幅高于對照組（P＜0.05）；兩組患者P300潛伏期均較干預(yù)前縮短，且觀察組潛伏期短于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組ERP 對比 （±SD，n=48）

表2 兩組ERP 對比 （±SD，n=48）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05。

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2.3 兩組認(rèn)知功能對比

治療后，兩組患者M(jìn)oCA 評分均較干預(yù)前明顯升高，且觀察組得分明顯高于對照組（P＜0.05）；兩組患者ADAS-cog 得分均較干預(yù)前明顯降低，且觀察組得分明顯低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組認(rèn)知功能對比 （±SD，n=48）

表3 兩組認(rèn)知功能對比 （±SD，n=48）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05。

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2.4 兩組神經(jīng)心理狀態(tài)對比

干預(yù)前，觀察組NPI 得分20.82±2.24 分，對照組NPI 得分21.43±2.15 分；兩組無明顯差異（t=1.361，P=0.177）。干預(yù)后，觀察組NPI 得分13.45±2.87 分，對照組NPI 得分18.11±2.55 分，兩組NPI 得分均明顯降低，且觀察組明顯低于對照組（t=8.409，P<0.001）。

3 討論

AD 是一種神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的β淀粉樣蛋白過度積聚、磷酸化tau 蛋白增多引的退行性病變[7]。目前單純藥物治療主要為對癥治療，無法有效阻止神經(jīng)組織進(jìn)行性變化[8]。rTMS 是一種誘導(dǎo)生物電流形成的非侵入性認(rèn)知治療手段，可對大腦皮層活動進(jìn)行改善，安全性較高，且患者的耐受性良好。這種治療方式已在各類精神疾病的治療中得到廣泛應(yīng)用，但治療AD的電磁頻率尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。本研究對AD 患者進(jìn)行20 Hz rTMS 治療，以期能夠降低患者的炎癥反應(yīng)水平、改善認(rèn)知功能。腦組織受損或產(chǎn)生退行性病變時，患者體內(nèi)的小膠質(zhì)細(xì)胞將被激活，該細(xì)胞的過度活化使機體釋放大量的IL-1β、 TNF-α 等炎性介質(zhì)，引起大量細(xì)胞死亡，推進(jìn)AD 的病情進(jìn)展。本研究顯示，觀察組患者經(jīng)20 Hz rTMS 治療后TNF-α、IL-1β 水平較對照組低。這提示20 Hz rTMS 可以降低AD 患者體內(nèi)的炎癥反應(yīng)水平。可能是因為高頻率的rTMS 作用于患者左側(cè)的前額葉皮質(zhì)區(qū)，可以對神經(jīng)環(huán)路產(chǎn)生影響，改善腦部的血液循環(huán)情況和代謝功能，幫助受損神經(jīng)元的修復(fù)，減少神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，以此降低機體的炎癥反應(yīng)水平。隨燕芳等的研究也表示高頻 rTMS治療可以降低患者體內(nèi)的炎癥反應(yīng)水平[9]。腦部血流供應(yīng)減少是引起AD患者認(rèn)知功能異常的主要原因之一。ERP 是外界刺激在腦內(nèi)的映射，可反映在認(rèn)知活動中，腦內(nèi)神經(jīng)點所發(fā)生的生理變化。P300 是內(nèi)源性ERP 的一種，其潛伏期、波幅可反映認(rèn)知障礙情況。在本研究中，觀察組P300 波幅高于對照組，潛伏期較對照組短；觀察組患者治療后MoCA 得分高于對照組，ADAS-cog 得分較對照組低。說明20 Hz rTMS可以改善患者的認(rèn)知功能。另外，觀察組NPI 得分低于對照組，表示20 Hz rTMS 干預(yù)可以有效改善患者的精神心理狀態(tài)。可能是因為rTMS 能夠在電磁刺激作用下產(chǎn)生變化的磁場脈沖，對大腦產(chǎn)生刺激，使其生成二次電流，刺激神經(jīng)細(xì)胞群。20 Hz rTMS 可以使腦部的血流量增加，緩解腦組織的缺氧缺血情況，有效減少膽堿能神經(jīng)元因血氧供應(yīng)不佳出現(xiàn)的損傷，促進(jìn)大腦皮層的功能重建。此外，較長時間的高頻rTMS可以促進(jìn)神經(jīng)突觸連接性、可塑性的提高，使突觸之間的傳遞效能得到改善，有利于患者認(rèn)知學(xué)習(xí)能力的提高，在一定程度上改善患者的精神心理狀態(tài)。李潔等學(xué)者的研究也得出類似結(jié)果[10]。

綜上所述，20 Hz rTMS 應(yīng)用于AD 患者可以降低機體的炎癥反應(yīng)，改善認(rèn)知功能。本研究雖然得出了相關(guān)結(jié)果，但研究時納入的樣本較少，對受試者具有的個體差異性考慮不夠充分，且未對患者遠(yuǎn)期的治療效果進(jìn)行隨訪觀察。后續(xù)需進(jìn)一步擴大樣本量開展基于多中心的隨機雙盲研究，同時延長觀察時間，對高頻rTMS 治療AD 的遠(yuǎn)期效果進(jìn)行評估。