吡格列酮二甲雙胍片聯合達格列凈片治療2 型糖尿病的療效及對糖脂代謝、血清CRP、MMP-9 水平的影響#

王麗培劉金朋 戚紀周 解文卿 安靜

（許昌市中心醫院內分泌，河南 許昌 461000）

2 型糖尿?。―iabetes mellitus type 2，T2DM）因胰島功能不足或胰島素抵抗（Insulin resistance，IR）而致血糖持續過高，其發病人數占糖尿病90%以上，若長期血糖控制不佳，易引發血管、神經病變，導致心臟、腎臟、眼睛等器官發生不良事件[1]。胰島素強化干預為T2DM 高效治療方式，但長期使用會增加患者體質量，形成肥胖，從而提高心腦血管意外發生的機率[2]。

吡格列酮二甲雙胍現為臨床常用降糖藥，其機制為增加胰島素敏感，降低IR，穩定血糖水平[3]。因個體差異化或病情遷移，此藥對脂質代謝作用達不到理想效果，單一用藥整體療效還有待提升。達格列凈屬于非胰島素依賴型降糖藥，通過促進糖尿排泄達到降低血糖作用。有研究顯示，達格列凈同時具有降糖、降脂、減輕IR、減重等作用[4]。目前關于吡格列酮二甲雙胍與達格列凈聯用的臨床研究較少，本研究選取102 例T2DM 患者，旨在分析吡格列酮二甲雙胍片聯合達格列凈片治療2 型糖尿病的療效及對糖脂代謝、病情相關因子水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以治療方案不同將我院2018 年1 月至2022 年1月接收的102 例T2DM 患者分為參照組和聯合組（n=51）。研究經我院倫理委員會審核批準。

參照組女25 例，男26 例，年齡：39~74 歲，平均年齡55.29±5.12 歲；體質量指數20~26（23.02±0.75）kg·m-2；病程1~3（1.65±0.50）y；飲酒史：有32 例，無19 例；吸煙史：有28 例，無23 例；病史：高血壓26 例，高血脂27 例。

聯合組女 23 例，男 28 例，年齡：36~72（54.96±5.37）歲；體質量指數19~25（22.98±0.80）kg·m-2；病程1~3（1.60±0.48）y；飲酒史：有30 例，無21 例；吸煙史：有29 例，無22 例；病史：高血壓28 例，高血脂26 例。且兩組性別、吸煙史、飲酒史、年齡、體質量指數、病史、病程等資料均衡可比（P＞0.05）。納入標準：知情本研究并簽署同意書；符合T2DM 相關診斷標準[5]；臨床確診為T2DM；年齡＜80 歲；入組前使用1.5 g·d-1二甲雙胍＞1 個月行藥物洗脫；能正常溝通交流、堅持治療、復查者。排除標準：有用藥過敏史；伴有DM 急性并發癥；合并急慢性感染者；伴有心腦血管、肝腎臟器嚴重疾病者；有惡性腫瘤、血液系統疾病者；伴有其他影響糖脂代謝的內分泌疾??；妊娠、哺乳期女性；精神疾病者；伴有泌尿道感染、尿潴留者。

1.2 方法

參照組患者予以吡格列酮二甲雙胍片（廠家：杭州中美華東制藥，規格：15 mg/500 mg，批準文號：H20100180）治療，1 片·d-1，分2 次服用，隨餐口服。聯合組患者在參照組基礎上予以達格列凈片（廠家：美國AstraZeneca Pharmaceuticals LP，規格：10 mg，批準文號：J20170040）治療，10 mg，1 次·d-1，餐前口服。兩組均治療3 m。

1.3 觀察指標

1.3.1 血糖、胰島素指標

于治療前及治療3 m 后采集兩組晨起空腹靜脈血2 mL，離心（3000 r·min-1，r：8 cm）10 min 取血清，以高效液相法測定糖化血紅蛋白（Glycosylated hemoglobin，HbAlc）；以放射免疫分析法檢測空腹胰島素（Fasting insulin，FIns）；用血糖儀檢測兩組餐后2 h 血糖（2 h post-prandial blood glucose，2hPG）、空腹血糖（Fasting blood-glucose，FPG）。療效評估：治療后餐后2hPG、FPG、HbAlc 水平均正常，并相對穩定為顯效；治療后HbAlc 不足9.0%，FPG 在6.0~7.8 mmol·L-1之間，2hPG 在7.8~10.0 mmol·L-1之間為有效；未達上述2 項標準為無效。總有效率=1－無效率。

1.3.2 血脂指標

于治療前及治療3 m 后采集兩組晨起空腹靜脈血4 mL，用全自動生化分化儀（O-LYMPUS，型號：AU400 型）以終點法檢測甘油三酯（Triglyceride，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（High density liPoProtein cholesterol，HDL-C）總膽固醇（Total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（Low density liPoProtein cholesterol，LDL-C）。

1.3.3 血清C 反應蛋白（C-neactveProtein，CRP）、基質金屬蛋白酶-9（Matrix metalloProteinas-9，MMP-9）、胱抑素 C（Cystatin c，CysC）、同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）水平

于治療前及治療3 m 后抽取兩組晨起空腹靜脈血5 mL，以3500 r·min-1（r：8 cm）離心15 min 得血清，以酶聯免疫吸附法檢測MMP-9、Hcy 水平；以免疫比濁法檢測CRP、CysC 水平。

1.3.4 不良反應

于治療期間觀察兩組低血糖、水腫、頭暈頭痛、腹瀉等不良反應發生情況，計算總發生率。

1.4 統計學分析

所有數據采用SPSS22.0 分析，計量資料以均數±標準差（±SD）表示，采用t 檢驗，計數資料以例或率（n（%））表示，用χ2檢驗，P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效比較

兩組總有效率比較，聯合組（96.08%）高于參照組（80.39%）（P＜0.05），見表1。

表1 臨床療效比較（n（%），n=51）

2.2 血糖、胰島素指標比較

與治療前相比，治療后兩組2hPG、FPG、HbAlc、FIns 水平均降低（P＜0.05），其中聯合組更為顯著（P＜0.05），見表2。

表2 治療前后兩組血糖、胰島素指標比較（±SD，n=51）

表2 治療前后兩組血糖、胰島素指標比較（±SD，n=51）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與參照組相比，bP＜0.05。

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2.3 血脂指標比較

與治療前相比，治療后兩組TG、TC、LDL-C 均降低，HDL-C 升高（P＜0.05），其中聯合組變化更為顯著，見表3。

表3 治療前后兩組血脂指標比較（±SD，n=51）

表3 治療前后兩組血脂指標比較（±SD，n=51）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與參照組相比，bP＜0.05。

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2.4 CRP、MMP-9、CysC、Hcy 水平比較

與治療前相比，治療后兩組CRP、MMP-9、CysC、Hcy 水平均降低（P＜0.05），其中聯合組更為顯著（P＜0.05），見表4。

表4 治療前后兩組CRP、MMP-9、CysC、Hcy 水平比較（±SD，n=51）

表4 治療前后兩組CRP、MMP-9、CysC、Hcy 水平比較（±SD，n=51）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；；與參照組相比，bP＜0.05。

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2.5 不良反應比較

兩組不良反應總發生率比較，聯合組（7.84%）與參照組（9.80%）無明顯差異（χ2=0.000，P＞0.05），見表5。

表5 兩組不良反應比較（n（%），n=51）

3 討論

T2DM 為臨床常見代謝性疾病，其導致的長期高血糖狀態可增加心腦血管病變風險，嚴重威脅患者身心健康[6]。因此，臨床積極從多方面采取治療措施，改善IR，控制血糖。吡格列酮二甲雙胍片在臨床常用于治療單純飲食控制不佳的T2DM，但由于患者胰島素功能衰退程度不同，單一用藥整體療效不盡理想。而達格列凈無論單用或聯用均能有效降低血糖[7]，尤其對于單用二甲雙胍控制血糖不佳的患者使用達格列凈能有效控制血脂、血糖，改善胰島素功能，減輕體重，且改善腎功能及心功能[8-9]。因此，本研究采用吡格列酮二甲雙胍片聯合達格列凈片治療T2DM，結果顯示，聯合組總有效率高于參照組，治療后聯合組胰島素、血糖及血脂水平變化均優于參照組，表明兩藥聯合治療能提高治療效果，增加胰島素敏感性，提高糖脂代謝能力。原因在于吡格列酮二甲雙胍能抑制糖原分解、糖異生，有助于增強胰島素敏感，通過減弱小腸對葡萄糖吸收，以控制血糖水平；而達格列凈可通過阻止近曲小管對葡萄糖的重吸收，促進機體多余葡萄糖排出，發揮降糖作用，同時可維持能量負平衡狀態，提高脂肪酸氧化，增強脂質代謝，從而改善血脂水平；兩藥聯用通過不同機制控制血糖，降低血脂水平，達到降糖作用，提高整體治療效果[10-11]。

研究發現，脂肪組織中含有纖維細胞、巨噬細胞等多種細胞，可促進炎癥因子分泌，促使T2DM 患者長期處于微炎癥狀態，且長期高血糖易引發眾多并發癥，不利預后。研究顯示，炎癥因子CRP 過度表達會加重IR，增加并發癥發生率[12]。另有研究發現，DM患者血清中MMP-9 呈升高趨勢，治療后明顯降低，表示其水平可作為DM 心血管病變的治療靶點[13]。MMP-9 其可促進血管平滑肌細胞遷移、增值，引發細胞外基質大量生成，導致動脈粥樣硬化斑塊形成、破裂，誘發急性心血管事件[14]。T2DM 因IR 或胰島素不足導致Hcy 代謝異常，促進其高表達[15]。CysC可抑制半胱氨酸蛋白酶活性，參與細胞內外蛋白質水解、調控，能反映腎小球濾過能力[16]。既往學者研究表明，T2DM 患者血清中CysC、Hcy 水平高于健康者，表明其水平可反應病情程度[17]。本研究中，治療后聯合組CRP、MMP-9、CysC、Hcy 水平均低于參照組，表明吡格列酮二甲雙胍片聯合達格列凈片治療T2DM 能降低機體炎癥因子水平，減輕機體炎癥，進而減少并發癥發生。其原因可能由于兩藥聯合提高了改善胰島素敏感性、降糖、降脂的作用，從而降低上述指標水平，進一步改善炎癥狀態，降低患者腎臟、心腦血管等并發癥發生率，利于預后。另外，兩組不良反應發生率無明顯差異，經觀察可自行緩解，表明聯合用藥在提高整體療效的同時，未增加新的不良反應，兩藥聯用較安全可靠。

綜上所述，T2DM 采用吡格列酮二甲雙胍片聯合達格列凈片治療能提高整體療效，促進糖脂代謝改善，減輕機體炎癥狀態，減少并發癥發生，且用藥較安全可靠。