吡格列酮二甲雙胍片聯(lián)合達(dá)格列凈片治療2 型糖尿病的療效及對糖脂代謝、血清CRP、MMP-9 水平的影響#

王麗培劉金朋 戚紀(jì)周 解文卿 安靜

（許昌市中心醫(yī)院內(nèi)分泌，河南 許昌 461000）

2 型糖尿病（Diabetes mellitus type 2，T2DM）因胰島功能不足或胰島素抵抗（Insulin resistance，IR）而致血糖持續(xù)過高，其發(fā)病人數(shù)占糖尿病90%以上，若長期血糖控制不佳，易引發(fā)血管、神經(jīng)病變，導(dǎo)致心臟、腎臟、眼睛等器官發(fā)生不良事件[1]。胰島素強化干預(yù)為T2DM 高效治療方式，但長期使用會增加患者體質(zhì)量，形成肥胖，從而提高心腦血管意外發(fā)生的機率[2]。

吡格列酮二甲雙胍現(xiàn)為臨床常用降糖藥，其機制為增加胰島素敏感，降低IR，穩(wěn)定血糖水平[3]。因個體差異化或病情遷移，此藥對脂質(zhì)代謝作用達(dá)不到理想效果，單一用藥整體療效還有待提升。達(dá)格列凈屬于非胰島素依賴型降糖藥，通過促進(jìn)糖尿排泄達(dá)到降低血糖作用。有研究顯示，達(dá)格列凈同時具有降糖、降脂、減輕IR、減重等作用[4]。目前關(guān)于吡格列酮二甲雙胍與達(dá)格列凈聯(lián)用的臨床研究較少，本研究選取102 例T2DM 患者，旨在分析吡格列酮二甲雙胍片聯(lián)合達(dá)格列凈片治療2 型糖尿病的療效及對糖脂代謝、病情相關(guān)因子水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以治療方案不同將我院2018 年1 月至2022 年1月接收的102 例T2DM 患者分為參照組和聯(lián)合組（n=51）。研究經(jīng)我院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

參照組女25 例，男26 例，年齡：39~74 歲，平均年齡55.29±5.12 歲；體質(zhì)量指數(shù)20~26（23.02±0.75）kg·m-2；病程1~3（1.65±0.50）y；飲酒史：有32 例，無19 例；吸煙史：有28 例，無23 例；病史：高血壓26 例，高血脂27 例。

聯(lián)合組女 23 例，男 28 例，年齡：36~72（54.96±5.37）歲；體質(zhì)量指數(shù)19~25（22.98±0.80）kg·m-2；病程1~3（1.60±0.48）y；飲酒史：有30 例，無21 例；吸煙史：有29 例，無22 例；病史：高血壓28 例，高血脂26 例。且兩組性別、吸煙史、飲酒史、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、病史、病程等資料均衡可比（P＞0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：知情本研究并簽署同意書；符合T2DM 相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；臨床確診為T2DM；年齡＜80 歲；入組前使用1.5 g·d-1二甲雙胍＞1 個月行藥物洗脫；能正常溝通交流、堅持治療、復(fù)查者。排除標(biāo)準(zhǔn)：有用藥過敏史；伴有DM 急性并發(fā)癥；合并急慢性感染者；伴有心腦血管、肝腎臟器嚴(yán)重疾病者；有惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病者；伴有其他影響糖脂代謝的內(nèi)分泌疾病；妊娠、哺乳期女性；精神疾病者；伴有泌尿道感染、尿潴留者。

1.2 方法

參照組患者予以吡格列酮二甲雙胍片（廠家：杭州中美華東制藥，規(guī)格：15 mg/500 mg，批準(zhǔn)文號：H20100180）治療，1 片·d-1，分2 次服用，隨餐口服。聯(lián)合組患者在參照組基礎(chǔ)上予以達(dá)格列凈片（廠家：美國AstraZeneca Pharmaceuticals LP，規(guī)格：10 mg，批準(zhǔn)文號：J20170040）治療，10 mg，1 次·d-1，餐前口服。兩組均治療3 m。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血糖、胰島素指標(biāo)

于治療前及治療3 m 后采集兩組晨起空腹靜脈血2 mL，離心（3000 r·min-1，r：8 cm）10 min 取血清，以高效液相法測定糖化血紅蛋白（Glycosylated hemoglobin，HbAlc）；以放射免疫分析法檢測空腹胰島素（Fasting insulin，F(xiàn)Ins）；用血糖儀檢測兩組餐后2 h 血糖（2 h post-prandial blood glucose，2hPG）、空腹血糖（Fasting blood-glucose，F(xiàn)PG）。療效評估：治療后餐后2hPG、FPG、HbAlc 水平均正常，并相對穩(wěn)定為顯效；治療后HbAlc 不足9.0%，F(xiàn)PG 在6.0~7.8 mmol·L-1之間，2hPG 在7.8~10.0 mmol·L-1之間為有效；未達(dá)上述2 項標(biāo)準(zhǔn)為無效。總有效率=1－無效率。

1.3.2 血脂指標(biāo)

于治療前及治療3 m 后采集兩組晨起空腹靜脈血4 mL，用全自動生化分化儀（O-LYMPUS，型號：AU400 型）以終點法檢測甘油三酯（Triglyceride，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（High density liPoProtein cholesterol，HDL-C）總膽固醇（Total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（Low density liPoProtein cholesterol，LDL-C）。

1.3.3 血清C 反應(yīng)蛋白（C-neactveProtein，CRP）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（Matrix metalloProteinas-9，MMP-9）、胱抑素 C（Cystatin c，CysC）、同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）水平

于治療前及治療3 m 后抽取兩組晨起空腹靜脈血5 mL，以3500 r·min-1（r：8 cm）離心15 min 得血清，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測MMP-9、Hcy 水平；以免疫比濁法檢測CRP、CysC 水平。

1.3.4 不良反應(yīng)

于治療期間觀察兩組低血糖、水腫、頭暈頭痛、腹瀉等不良反應(yīng)發(fā)生情況，計算總發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS22.0 分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±SD）表示，采用t 檢驗，計數(shù)資料以例或率（n（%））表示，用χ2檢驗，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較

兩組總有效率比較，聯(lián)合組（96.08%）高于參照組（80.39%）（P＜0.05），見表1。

表1 臨床療效比較（n（%），n=51）

2.2 血糖、胰島素指標(biāo)比較

與治療前相比，治療后兩組2hPG、FPG、HbAlc、FIns 水平均降低（P＜0.05），其中聯(lián)合組更為顯著（P＜0.05），見表2。

表2 治療前后兩組血糖、胰島素指標(biāo)比較（±SD，n=51）

表2 治療前后兩組血糖、胰島素指標(biāo)比較（±SD，n=51）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與參照組相比，bP＜0.05。

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2.3 血脂指標(biāo)比較

與治療前相比，治療后兩組TG、TC、LDL-C 均降低，HDL-C 升高（P＜0.05），其中聯(lián)合組變化更為顯著，見表3。

表3 治療前后兩組血脂指標(biāo)比較（±SD，n=51）

表3 治療前后兩組血脂指標(biāo)比較（±SD，n=51）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與參照組相比，bP＜0.05。

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2.4 CRP、MMP-9、CysC、Hcy 水平比較

與治療前相比，治療后兩組CRP、MMP-9、CysC、Hcy 水平均降低（P＜0.05），其中聯(lián)合組更為顯著（P＜0.05），見表4。

表4 治療前后兩組CRP、MMP-9、CysC、Hcy 水平比較（±SD，n=51）

表4 治療前后兩組CRP、MMP-9、CysC、Hcy 水平比較（±SD，n=51）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；；與參照組相比，bP＜0.05。

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2.5 不良反應(yīng)比較

兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，聯(lián)合組（7.84%）與參照組（9.80%）無明顯差異（χ2=0.000，P＞0.05），見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)比較（n（%），n=51）

3 討論

T2DM 為臨床常見代謝性疾病，其導(dǎo)致的長期高血糖狀態(tài)可增加心腦血管病變風(fēng)險，嚴(yán)重威脅患者身心健康[6]。因此，臨床積極從多方面采取治療措施，改善IR，控制血糖。吡格列酮二甲雙胍片在臨床常用于治療單純飲食控制不佳的T2DM，但由于患者胰島素功能衰退程度不同，單一用藥整體療效不盡理想。而達(dá)格列凈無論單用或聯(lián)用均能有效降低血糖[7]，尤其對于單用二甲雙胍控制血糖不佳的患者使用達(dá)格列凈能有效控制血脂、血糖，改善胰島素功能，減輕體重，且改善腎功能及心功能[8-9]。因此，本研究采用吡格列酮二甲雙胍片聯(lián)合達(dá)格列凈片治療T2DM，結(jié)果顯示，聯(lián)合組總有效率高于參照組，治療后聯(lián)合組胰島素、血糖及血脂水平變化均優(yōu)于參照組，表明兩藥聯(lián)合治療能提高治療效果，增加胰島素敏感性，提高糖脂代謝能力。原因在于吡格列酮二甲雙胍能抑制糖原分解、糖異生，有助于增強胰島素敏感，通過減弱小腸對葡萄糖吸收，以控制血糖水平；而達(dá)格列凈可通過阻止近曲小管對葡萄糖的重吸收，促進(jìn)機體多余葡萄糖排出，發(fā)揮降糖作用，同時可維持能量負(fù)平衡狀態(tài)，提高脂肪酸氧化，增強脂質(zhì)代謝，從而改善血脂水平；兩藥聯(lián)用通過不同機制控制血糖，降低血脂水平，達(dá)到降糖作用，提高整體治療效果[10-11]。

研究發(fā)現(xiàn)，脂肪組織中含有纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等多種細(xì)胞，可促進(jìn)炎癥因子分泌，促使T2DM 患者長期處于微炎癥狀態(tài)，且長期高血糖易引發(fā)眾多并發(fā)癥，不利預(yù)后。研究顯示，炎癥因子CRP 過度表達(dá)會加重IR，增加并發(fā)癥發(fā)生率[12]。另有研究發(fā)現(xiàn)，DM患者血清中MMP-9 呈升高趨勢，治療后明顯降低，表示其水平可作為DM 心血管病變的治療靶點[13]。MMP-9 其可促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞遷移、增值，引發(fā)細(xì)胞外基質(zhì)大量生成，導(dǎo)致動脈粥樣硬化斑塊形成、破裂，誘發(fā)急性心血管事件[14]。T2DM 因IR 或胰島素不足導(dǎo)致Hcy 代謝異常，促進(jìn)其高表達(dá)[15]。CysC可抑制半胱氨酸蛋白酶活性，參與細(xì)胞內(nèi)外蛋白質(zhì)水解、調(diào)控，能反映腎小球濾過能力[16]。既往學(xué)者研究表明，T2DM 患者血清中CysC、Hcy 水平高于健康者，表明其水平可反應(yīng)病情程度[17]。本研究中，治療后聯(lián)合組CRP、MMP-9、CysC、Hcy 水平均低于參照組，表明吡格列酮二甲雙胍片聯(lián)合達(dá)格列凈片治療T2DM 能降低機體炎癥因子水平，減輕機體炎癥，進(jìn)而減少并發(fā)癥發(fā)生。其原因可能由于兩藥聯(lián)合提高了改善胰島素敏感性、降糖、降脂的作用，從而降低上述指標(biāo)水平，進(jìn)一步改善炎癥狀態(tài)，降低患者腎臟、心腦血管等并發(fā)癥發(fā)生率，利于預(yù)后。另外，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異，經(jīng)觀察可自行緩解，表明聯(lián)合用藥在提高整體療效的同時，未增加新的不良反應(yīng)，兩藥聯(lián)用較安全可靠。

綜上所述，T2DM 采用吡格列酮二甲雙胍片聯(lián)合達(dá)格列凈片治療能提高整體療效，促進(jìn)糖脂代謝改善，減輕機體炎癥狀態(tài)，減少并發(fā)癥發(fā)生，且用藥較安全可靠。