玻璃體腔注射康柏西普治療糖尿病性黃斑水腫的效果及其對(duì)血清VEGF 及SDF-1 水平的影響

袁思佳張相冉王延武

（1. 鄭州市金水區(qū)總醫(yī)院門診眼科，河南 鄭州 450000；2. 濮陽(yáng)市人民醫(yī)院眼科，河南 濮陽(yáng) 457000；3. 鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院眼科，河南 鄭州 450000）

目前DME 治療的側(cè)重點(diǎn)在于通過(guò)眼底激光光凝改善眼解剖學(xué)相關(guān)參數(shù)（如減少黃斑中心凹厚度（CMT）和臨床癥狀，但激光光凝治療后存在血管增生滲漏的風(fēng)險(xiǎn)[4]。研究表明血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）為內(nèi)源性介導(dǎo)因子之一，在DME 發(fā)病中具有重要作用[5]。近年來(lái)，DME 的治療開(kāi)始嘗試抗VEGF 藥物，如我國(guó)自主研發(fā)的藥物康柏西普（朗沐）。朗沐已被證實(shí)能有效改善或穩(wěn)定老年黃斑變性患者患眼的視功能和解剖學(xué)形態(tài)[6]，多用于各種血管性疾病導(dǎo)致的黃斑水腫，其藥理機(jī)制是通過(guò)拮抗VEGF 活性從而對(duì)抗新生血管，能降低血管通透性，從而促進(jìn)滲出吸收，將該藥用于輔助激光手術(shù)治療DME，以期能進(jìn)一步提高療效。基于此，本研究探討玻璃體腔注射康柏西普治療DME 患者的效果及其對(duì)血清VEGF 及SDF-1 水平的影響，展開(kāi)如下討論。

1 資料與方法

1.1 資料

通過(guò)鄭州市金水區(qū)總醫(yī)院倫理批準(zhǔn)后，選取我科2020 年5 月至2022 年2 月期間103 例DME 患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為激光組51 例和朗沐組52 例。其中激光組男30 例，女21 例，左眼 25 只，右眼 26只；年齡43-60 歲，平均51.50±4.38 歲；DM 病程5-16 y，平均9.65±1.38 y；DME 分級(jí)：輕度11 例，中度26 例，重度16 例。朗沐組男28 例，女24 例，左眼 26 只， 右眼 26 只；年齡42-60 歲，平均52.10±4.22 歲；DM 病程6-16 y，平均10.06±1.50 y；DME 分級(jí)：輕度9 例，中度29 例，重度14 例。兩組資料比較無(wú)明顯差異（P＞0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合DME 的診斷[7]；單眼病變；視力≤0.5； OCT 檢查見(jiàn)黃斑中心厚度≥250 μm；患者的血糖、血壓控制良好；知情同意；接受檢查、治療的依從性良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并白內(nèi)障、青光眼等其他眼部疾病；病理性高度近視；合并DM 其他嚴(yán)重并發(fā)癥；角膜白斑、晶體渾濁等屈光間質(zhì)病變；眼壓＞25 mmHg；入組前接受過(guò)光凝治療。

1.2 方法

激光組：給予眼底激光光凝治療。設(shè)置間隔時(shí)間、工作時(shí)間、工作負(fù)載率為1 ms、0.1 ms、15%。先行光斑外閾能量測(cè)量，注意需避開(kāi)視神經(jīng)黃斑乳頭束，于黃斑中心凹1 PD 處開(kāi)始光凝治療。

朗沐組：先行眼底激光光凝治療，操作方法與對(duì)激光組相同。在光凝術(shù)結(jié)束后當(dāng)日，行眼球表面麻醉，然后散瞳、清洗結(jié)膜囊，于離角膜4.00 mm 處進(jìn)針注射朗沐（成都康弘生物，S20130012，10 mg·mL-1，0.2 mL·支-1）0.05 mL。治療1 m 后再次給予朗沐注射，2 m 后進(jìn)行朗沐第三次注射，共三次，僅第一次聯(lián)合激光治療，第二、三次均僅進(jìn)行朗沐注射。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 視力檢查

治療前、第一次激光光凝治療后1、2、3 m，采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)視力表檢查， 記錄最佳矯正視力(BCVA)。

1.3.2 黃斑厚度測(cè)量

治療前、第一次激光光凝治療后3 m 后，測(cè)量?jī)?nèi)界膜表面至視網(wǎng)膜色素上皮（Retinal pigment epithelium，RPE）層表面之間的距離，即CMT；采用光學(xué)相干斷層掃描儀測(cè)定黃斑中心凹下脈絡(luò)膜厚度（SFCT）。

大通鎮(zhèn)位于安徽省銅陵市區(qū)西南，古名瀾溪，扼九華、望黃山、臨皖江、依銅都，建鎮(zhèn)已有千年之久。它曾是名蜚中外的江岸重鎮(zhèn)，當(dāng)年鵲江船桅如林，隔江相望的和悅、瀾溪兩街商賈鼎盛，人流如潮，與安慶、蕪湖、蚌埠并稱安徽“四大商埠”，有“小上海”的美譽(yù)。近代幾經(jīng)戰(zhàn)亂、洪水，古鎮(zhèn)當(dāng)年的繁華不再，只留青史文獻(xiàn)、殘?jiān)珨啾冢老∈稣f(shuō)當(dāng)年。

1.3.3 血管生長(zhǎng)因子檢測(cè)

治療前、第一次激光光凝治療后3 m 后，采集患者的肘中靜脈血，血樣離心后取得血清樣本，采用酶聯(lián)免疫法測(cè)定血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（SDF-1）水平。

1.3.4 不良反應(yīng)觀察

觀察治療結(jié)束后一過(guò)性眼壓升高、結(jié)膜充血、結(jié)膜炎、玻璃體渾濁、注射部位出血的發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)

2 結(jié)果

2.1 兩組視力

治療1、2、3 m 后，朗沐組的BCVA 測(cè)定值大于激光組（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組視力對(duì)比（±SD，LogMAR）

表1 兩組視力對(duì)比（±SD，LogMAR）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與同組治療1 m 后比較，#P＜0.05。與同組治療2 m 后比較，&P＜0.05；與激光組相比較，$P＜0.05。

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2.2 兩組黃斑厚度

治療3 m 后，朗沐組的CMT、SFCT 均低于激光組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組黃斑厚度對(duì)比（±SD，μm）

表2 兩組黃斑厚度對(duì)比（±SD，μm）

注：表示與同組治療前比較，*P＜0.05，；$P＜0.05，表示與激光組相比較。

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2.3 兩組血管生長(zhǎng)因子

治療3 m 后，朗沐組的VEGF、SDF-1 均低于激光組（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組血管生長(zhǎng)因子對(duì)比（±SD）

表3 兩組血管生長(zhǎng)因子對(duì)比（±SD）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與激光組相比較，$P＜0.05。

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2.4 兩組不良反應(yīng)

朗沐組、激光組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為11.54%、7.84%，兩組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見(jiàn)表4。

表4 兩組不良反應(yīng)對(duì)比（n（%））

3 討論

SDF-1 具有趨化活性，在眼部主要與趨化因子受體4 結(jié)合后誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)和誘導(dǎo)視網(wǎng)膜新生血管形成，激活并促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞募集到缺血組織的作用。VEGF 誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂、增殖，還能增強(qiáng)血管通透性；還可促進(jìn)SDF-1 的分泌，兩者協(xié)同促進(jìn)血管增生病變[8]。DME 的發(fā)生是因?yàn)殚L(zhǎng)期高血糖狀態(tài)損傷微血管，眼底微血管病變導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管閉塞，造成視網(wǎng)膜的毛細(xì)血管無(wú)灌注/缺氧，導(dǎo)致PIGF 和VEGF水平上調(diào)，進(jìn)一步造成視網(wǎng)膜內(nèi)屏障受損、血管通透性增加、血管滲漏，從而引起黃斑水腫[9]。本研究顯示：治療3 m 后，朗沐組VEGF、SDF-1 低于激光組；CMT、SFCT 低于激光組，說(shuō)明朗沐能有效抑制玻璃體內(nèi)的血管生長(zhǎng)，減輕黃斑水腫，與于雯婷的報(bào)道一致[10]。光凝手術(shù)能破壞視網(wǎng)膜中的耗氧細(xì)胞，從而改善缺血或缺氧狀態(tài)，并增加營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，還可改善毛細(xì)血管的屏障功能，減輕黃斑水腫。因此選擇朗沐拮抗VEGF，通過(guò)抑制新生血管的形成的發(fā)展，改善視網(wǎng)膜屏障功能，并減少血管滲漏，從而有效減輕黃斑水腫。黃斑水腫后積液積聚會(huì)壓迫到視神經(jīng)，造成視神經(jīng)變性、壞死，損害視力與視功能，嚴(yán)重有可能致盲。本研究發(fā)現(xiàn)：治療1、2、3 m 后，朗沐組的BCVA 測(cè)定值大于激光組。說(shuō)明朗沐聯(lián)合激光光凝治療DME能有效恢復(fù)患者的視力，且不良反應(yīng)少，安全性高。朗沐的D2 片段模擬VEGFR-1 與VEGF-A、VEGF-B及PIGF的結(jié)合，D3片段通過(guò)模擬VEGFR-2與VEGFA 的結(jié)合保證與VEGF-A 的全面結(jié)合，D4 片段能穩(wěn)定二聚化受體與片段的結(jié)合，能增加親和力，延長(zhǎng)有效作用時(shí)間與暴露量，其Fc 片段還可穩(wěn)定二聚體樣結(jié)構(gòu)，從而延長(zhǎng)該藥代謝的半衰期。此外本研究發(fā)現(xiàn)兩組不良反應(yīng)無(wú)明顯差別，朗沐最常見(jiàn)的不良反應(yīng)位注射部位出血和眼壓一過(guò)性增高，上述不良反應(yīng)的程度均較輕，無(wú)需特殊處理即可恢復(fù)，因此安全性較好。本研究不足之處在于隨訪時(shí)間短，未觀察到遠(yuǎn)期療效，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間明確遠(yuǎn)期治療效果是本研究的后續(xù)研究方向。綜上所述，玻璃體腔注射朗沐輔助治療DME 可有效抑制玻璃體內(nèi)的血管生長(zhǎng)，減輕黃斑水腫，改善視力，不良反應(yīng)少，安全性高。