亞低溫療法聯合依達拉奉治療重癥顱腦損傷患兒的臨床療效

袁博孫文武 王宇艷

（南陽市第一人民醫院兒童重癥監護室，河南 南陽 473000）

顱腦損傷大多屬于外傷性疾病，為神經外科常見病，主要是由遭到外力沖擊腦部造成的腦部損傷，病情危重，可產生腦性水腫、頭痛頭暈等癥狀，還能引起腦內血腫、腦腫脹等并發癥，具有較高致死率與致殘率，且預后較差[1-2]。重癥顱腦損傷（Severe craniocerebral injury，SCCI）發病率約占顱腦損傷的20%左右，是引起殘疾、死亡的重要原因之一[3]。兒童因自我保護能力較差，更易發生SCCI，加之兒童的腦部神經細胞發育尚不完善，發生SCCI 后對患兒的神經功能損傷更嚴重，預后更差，易致殘，甚至致死[4]。因此，針對SCCI 患兒治療，除了常規止血、降顱內壓、抗感染等治療，還需通過改善患兒神經功能、減輕因創傷引發的炎性反應，以改善患兒的預后。亞低溫療法可將SCCI 患兒的頭部置于恒定的低溫環境中，通過亞低溫治療儀調控患兒體溫，低溫可使患兒腦部循環處于較低的代謝狀態，改善患兒腦部的血流，減少腦部有害物質的生成，減輕炎性反應及繼發性的腦損傷[5]。依達拉奉是一種自由基清除劑，可有效保護損傷的腦部組織，改善腦部因外力沖擊造成的神經損傷及神經功能性障礙；但SCCI 發病急，并且變化快，僅采用依達拉奉改善損傷的腦神經起效較慢，需聯合其他治療方案，快速控制病情，減輕腦神經損傷，以促進病情好轉[6]。

因此，本研究選取南陽市第一人民醫院收治的98例SCCI 患兒為研究對象，在亞低溫治療的同時配合依達拉奉探討治療SCCI 患兒的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取南陽市第一人民醫院2019 年1 月至2022 年12 月收治的98 例SCCI 患兒為研究對象，隨機數字表法將患兒分為常規組和聯合組，各49 例。常規組男26 例，女23 例；年齡2~12 歲，平均6.12±3.21 歲；受損位置：8 例顱內、6 例硬膜外、10 例硬膜下、25例腦挫裂傷；受傷原因：29 例交通傷、5 例重物砸傷、15 例高空墜落傷。聯合組：男22 例，女27 例；年齡3~13 歲，平均6.38±3.14 歲；受損位置：10 例顱內、6 例硬膜外、9 例硬膜下、24 例腦挫裂傷；受傷原因：31 例交通傷、4 例重物砸傷、14 例高空墜落傷。兩組基本資料均衡可比（P＞0.05）。本研究經過南陽市第一人民醫院倫理委員會審核同意。

納入標準：符合《顱腦損傷診治》[7]中SCCI 診斷標準；經過顱腦CT、MRI 等影像學檢查確診；受傷到入院時間＜12 h；伴有明確腦部外傷。排除標準：伴有腹部、頸部、胸部等多發傷；伴有凝血功能障礙；臨床資料不完整；對本研究藥物過敏。

1.2 方法

常規組：進行抗感染、降顱壓、營養神經、吸氧、止血、清除血腫等對癥搶救治療。

聯合組：在常規組的基礎上采用亞低溫療法聯合依達拉奉治療。亞低溫療法：采用亞低溫治療儀（生產廠家：上海涵飛醫療器械有限公司，產品型號：YCBT-200) 對患兒頭部進行亞低溫治療，腦溫控制在 32℃~35℃, 維持治療3~5 d，生命體征平穩，且顱內壓恢復正常后, 停止亞低溫治療，采用自然復溫方法，使肛溫恢復到36℃～37℃。同時，給予依達拉奉（生產廠家：吉林省博大制藥股份有限公司，國藥準字：H20051992，藥品規格：20 mL： 30 mg?瓶-1）30 mg溶于0.9%的氯化鈉注射液100 mL，30 min 內完成靜脈滴注，2 次?d-1。連續給藥2 w 后，評估療效。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效

治療后，通過格拉斯昏迷量表（Glasgow outcome scale，GCS）[8]評估患者的臨床療效。無效：GCS 分值≤8 分，腦性水腫、頭痛頭暈等癥狀加劇或者無變化；改善：GCS 分值為9~12 分，腦性水腫、頭痛頭暈等癥狀較治療前有所改善；顯著改善：GCS 分值≥13分，腦性水腫、頭痛頭暈等狀況已基本消失。總有效率=改善率+顯著改善率。

1.3.2 神經功能損傷和預后恢復狀況

治療前和治療后，采用美國國立衛生院卒中評分量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）[9]評分評估神經缺損狀況，NIHSS 用于評估，其涉及11 個條目，總分為0~42 分，分值越低，神經缺損越輕；采用GOS 量表評估患者預后恢復狀況。GOS 量表總分：1~5 分，分值越低，預后越差。

1.3.3 血液流變學指標

治療前和治療后，取患者晨起空腹靜脈血2 mL，置于帶有抗凝劑采血管內，經過抗凝后以3000 r?min-1 離心15 min 后，獲取血漿。通過全自動血液流變儀檢測血液流變學指標，即血漿黏度、全血低切黏度、全血高切黏度、血沉。

1.3.4 炎性因子

治療前和治療后，取患者晨起空腹外周肘靜脈血3 mL，高速離心（3000 r?min-1離心15 min）取上層血清備用。酶聯免疫吸附法檢測血清白細胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）、泛素羧基末端水解酶 Ll（Ubiquitin C-terminal hydrolase-L1，UCH-L1）、纖維膠凝蛋白3（Ficolin 3，FCN3）水平，免疫速率散射比濁法檢測血清超敏C 反應蛋白（Hypersensitive Creactive protein，hs-CRP）水平。

1.3.5 不良反應

治療期間，記錄兩組患者腹瀉、食欲不振、皮疹等不良反應發生情況。

1.4 統計學處理

采用SPSS 22.0 軟件處理數據。計量資料以均數±標準差（±SD）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較采用配對樣本t 檢驗；計數資料以例或率（n（%））表示，行χ2檢驗。P＜0.05 差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效比較

治療2 w 后，聯合組臨床總有效率為93.88%（46/49），明顯高于常規組的79.59%（39/49）（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較（n（%），n=49）

2.2 治療前后NIHSS 評分及治療后GOS 評分比較

治療前，兩組NIHSS 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組NIHSS 評分均低于治療前，且聯合組NIHSS 評分明顯低于常規組，GOS評分明顯高于常規組（P＜0.05），見表2。

表2 治療前后兩組NIHSS、GOS 評分比較（±SD，n=49）

表2 治療前后兩組NIHSS、GOS 評分比較（±SD，n=49）

注：與治療前比較，#P＜0.05；與常規組比較，*P＜0.05。

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2.3 治療前后血液流變學指標比較

治療前，兩組血漿黏度、全血低切黏度、全血高切黏度、血沉比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組血漿黏度、全血低切黏度、全血高切黏度、血沉均明顯降低，且聯合組血漿黏度、全血低切黏度、全血高切黏度、血沉明顯低于常規組（P＜0.05），見表3。

表3 治療前后血液流變學指標比較（±SD，n=49）

表3 治療前后血液流變學指標比較（±SD，n=49）

注：與治療前比較，#P＜0.05。與常規組比較，*P＜0.05。

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2.4 治療前后血清炎性因子比較

治療前，兩組血清hs-CRP、IL-6、UCH-L1、FCN3水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組血清hs-CRP、IL-6、UCH-L1 水平明顯降低，FCN3水平明顯升高，且聯合組血清hs-CRP、IL-6、UCHL1 水平明顯低于常規組，FCN3 水平明顯高于常規組（P＜0.05），見表4。

表4 治療前后血清炎性因子水平比較（±SD，n=49）

表4 治療前后血清炎性因子水平比較（±SD，n=49）

注：與治療前比較，#P＜0.05。與常規組比較，*P＜0.05。

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2.5 兩組不良反應發生率比較

治療期間，聯合組不良反應總發生率為12.24%（6/49），與常規組的8.16%（4/49）相比，差異無統計學意義（P=0.505＞0.05），見表5。

表5 兩組不良反應發生率比較（n（%），n=49）

3 討論

SCCI 是由于暴力直接性或者間接性作用至頭部導致顱腦組織受損，若未及時進行有效治療，于數小時/數天之后可能產生繼發性腦損傷，分泌大量谷氨酸，誘發興奮性損傷、線粒體損傷、腦水腫等系列反應，加劇神經細胞凋亡，影響預后[10,11]。因此，SCCI患者盡早予以有效治療對于減輕腦損傷、改善預后具有積極意義。本研究在常規抗感染、降顱壓、營養神經、吸氧、止血、清除血腫等對癥搶救治療的基礎上，將亞低溫聯合依達拉奉用于治療SCCI 患兒中，結果顯示， 治療2 w 后，聯合組臨床總有效率高于常規組；聯合組NIHSS 評分低于常規組，GOS 評分高于常規組，表明亞低溫聯合依達拉奉治療SCCI 患兒可提高療效，減輕神經損傷，改善預后[12]。可能因為，亞低溫治療可有效降低SCCI 患兒腦組織的氧代謝及氧耗量，減少酸中毒的發生，避免釋放毒性物質，還可以維持正常的血腦屏障，減輕腦部水腫，降低顱內壓，還能抑制自由基的生成，預防腦組織遭到破壞，減少神經細胞內的鈣離子內流，減輕腦神經損傷[13]。而依達拉奉可有效穿透血腦屏障，清除腦組織內的氧自由基，減輕腦水腫和血管內皮損傷，還可以抑制腦組織神經元細胞凋亡、壞死，減少不可逆腦損傷，進而保護神經功能[14]。因此，在進行亞低溫治療的同時，聯合依達拉奉，可進一步減輕腦神經損傷，提升臨床療效，改善患者的預后。

研究表明，顱腦損傷可致使機體處在應激狀況，改變體內狀態，影響腦血流量與腦代謝率，下調血管自身調節功能，影響血液流變學，增加凝血酶濃度，釋放過量纖維蛋白，促進血栓生成，加劇腦神經缺氧缺血程度，從而加重腦神經損傷[15]。本研究證實，治療后，聯合組血漿黏度、全血低切黏度、全血高切黏度、血沉明顯低于常規組，表明亞低溫聯合依達拉奉治療SCCI 患兒可改善血液流變學，有助于病情轉歸。其原因可能為，依達拉奉可通過不同途徑抑制氧自由基的生成和脂質過氧化，進而減輕腦組織損傷，通過降低機體內羥基自由基濃度，減輕血腦屏障的損傷，進而減輕機體的應激狀態，改善患兒的血液流變學指標；此外，依達拉奉可以減輕對腦血管的刺激和炎性反應狀態，增肌腦組織的血流，加強損傷腦組織的供血，進而改善患兒的血液流變學；而亞低溫治療可有效降低SCCI 患兒的腦氧代謝率，抑制興奮性氨基酸的釋放，還可以加快神經元合成的速度，恢復腦神經細胞間的信息傳遞，促進受損腦神經恢復，減輕腦神經受損產生應激反應，緩解對血液流變學影響[16]。

hs-CRP 為臨床常見炎癥標志物，顱腦損傷發生后，hs-CRP 出現急性時相反應，修復受損腦組織[17]。IL-6 有修復與營養中樞神經功能，可利用刺激神經元的炎性因子發揮免疫防護功能[18]。FCN3 可促進腦部損傷的補體依賴性炎性過程，調節免疫[19]。UCH-L1為廣泛分布于神經系統內泛素蛋白水解酶，其正常生理作用為及時清除折疊錯誤酶與組織蛋白，被認為是神經損傷的血清標志物[20]。本研究結果顯示，治療后，聯合組血清hs-CRP、IL-6、UCH-L1 水平明顯低于常規組，FCN3 水平明顯高于常規組，表明亞低溫聯合依達拉奉治療SCCI 患兒可抑制炎性應激反應[21]，減輕腦損傷。可能是因為，亞低溫治療可以減輕腦組織損傷引發的氧化及炎性應激反應，抑制內源性的凝血因子生成、釋放，避免過度激活凝血酶，進而減輕氧化應激反應，降低腦損傷[13]；而依達拉奉可自用通過血腦屏障， 較好地抑制氧化酶的活力，進而減少炎炎性因子的產生，降低氧自由基的濃度，起到保護神經功能、減輕腦部損傷的作用[22]。二者聯合治療可起到協同作用，進一步減輕炎性反應，促進神經功能恢復，有助于改善SCCI 患兒的預后。本研究還證實，兩組不良反應發生率無差異，表明亞低溫聯合依達拉奉治療SCCI 患兒具有較高的安全性。

綜上，亞低溫療法聯合依達拉奉治療SCCI 患兒的療效顯著，可有效改善血液流變學，減輕神經損傷，抑制炎癥反應，進而改善患兒的預后，且未明顯增加不良反應，具有較好的安全性。