浙江省人用疫苗生產(chǎn)企業(yè)采暖通風(fēng)與空調(diào)調(diào)節(jié)系統(tǒng)檢查缺陷分析*

王 宇，沈 泓，劉 琛，陳曉玉，鄧祖躍，周明昊，陳雪園，3△

（1.浙江省食品藥品檢驗研究院，浙江杭州 310052； 2.浙江省藥品檢查中心，浙江杭州 310063； 3.浙江藥科職業(yè)大學(xué)，浙江寧波 315500）

采暖通風(fēng)與空調(diào)調(diào)節(jié)（HVAC）系統(tǒng)是制藥工廠廠房設(shè)施與設(shè)備的關(guān)鍵組成部分，可影響產(chǎn)品的安全性和有效性［1-2］。在藥品生產(chǎn)企業(yè)各類官方檢查中，HVAC 系統(tǒng)的缺陷均有一定占比［3-5］。而疫苗生產(chǎn)企業(yè)的HVAC 系統(tǒng)在滿足常規(guī)無菌藥品HVAC 系統(tǒng)要求的同時，還要兼顧對應(yīng)等級的生物安全要求，對其設(shè)計、運行、管理和維護提出了更高要求。對于疫苗生產(chǎn)企業(yè)，藥品監(jiān)管機構(gòu)會每年組織不少于1次的疫苗巡查和藥品飛行檢查、跟蹤檢查［6］，還會根據(jù)企業(yè)的申請組織符合性檢查。藥品檢查已成為藥品監(jiān)管機構(gòu)監(jiān)管高風(fēng)險藥品生產(chǎn)企業(yè)的重要手段。目前，對于疫苗生產(chǎn)企業(yè)檢查缺陷的分析較少，特別是對HVAC系統(tǒng)的缺陷分析更少。本研究中梳理并分析了2017 年至2021 年官方各項檢查中浙江省人用疫苗生產(chǎn)企業(yè)暴露的HVAC 系統(tǒng)相關(guān)缺陷，為監(jiān)管提供參考。現(xiàn)報道如下。

1 檢查情況

1.1 檢查實施情況

國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗中心（CFDI）在2019 年至2021 年對浙江省內(nèi)的人用疫苗生產(chǎn)企業(yè)共巡查10次；浙江省藥品檢查中心在2017年至2021年共組織疫苗飛行檢查16 次，符合性檢查6 次。除符合性檢查外，均采取事先不通知企業(yè)而突擊現(xiàn)場檢查的方式，以了解其真實情況。

1.2 缺陷統(tǒng)計與分布

2019 年至2021 年，CFDI 巡查中與HVAC 系統(tǒng)相關(guān)的缺陷共24 條（表1）。其中，主要缺陷6 條，其余均為一般缺陷。主要缺陷分為兩類：第一類為對質(zhì)量風(fēng)險評估不充分，相關(guān)缺陷3 條，表現(xiàn)為以下2 個方面。1）在生產(chǎn)車間無生產(chǎn)活動或處于停產(chǎn)期間，停止HVAC 系統(tǒng)運行，期間對環(huán)境影響的風(fēng)險評估不足，如環(huán)境濕度過大，造成地面、墻壁有水霧，可能導(dǎo)致車間內(nèi)的物品產(chǎn)生性狀變化等；還存在恢復(fù)生產(chǎn)前對環(huán)境及無菌的風(fēng)險評估不充分的情況。2）在正常生產(chǎn)周期，進行設(shè)備維修或維護未充分評估對車間內(nèi)在產(chǎn)產(chǎn)品的影響及需采取的風(fēng)險控制措施。第二類為無菌保證水平和控制措施存在不足，相關(guān)缺陷9 條，表現(xiàn)為以下4 個方面。1）未采取適當措施盡可能降低產(chǎn)品或所處理的物料被顆粒或微生物污染的風(fēng)險。2）潔凈區(qū)懸浮粒子動態(tài)監(jiān)測不到位。3）A 級潔凈區(qū)未能及時發(fā)現(xiàn)所有人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。4）由設(shè)備設(shè)計不合理帶來的除菌過濾后風(fēng)險等。一般缺陷涉及設(shè)備、管理文件、批記錄、偏差、變更、確認等方面，其中管理文件規(guī)定不明確、不完善相關(guān)缺陷4條。

表1 2019年至2021年CFDI巡查中關(guān)于HVAC系統(tǒng)的缺陷項目分布Tab.1 Distribution of defect items in the HVAC system in CFDI inspections from 2019 to 2021

2017 年至2021 年，浙江省藥品檢查中心組織的疫苗飛行檢查與HVAC 系統(tǒng)相關(guān)缺陷17條（表2）；符合性檢查相關(guān)缺陷14條（表2），其中主要缺陷1條，一般缺陷13條。主要缺陷為空調(diào)機組壓差、濾袋更換、電機初始電流等參數(shù)接受標準不合理，記錄設(shè)計欠合理，因同類問題多次發(fā)生，故被定為主要缺陷，提示原始記錄設(shè)計的合理性有待進一步提升，關(guān)鍵參數(shù)須體現(xiàn)在原始記錄中。由表2 可知，2017 年至2021 年均檢出HVAC 系統(tǒng)缺陷，體現(xiàn)了藥品檢查員對HVAC 系統(tǒng)認識的增強及重視。缺陷項目中，管理文件規(guī)定不明確、不完善及執(zhí)行不到位，環(huán)境微生物動態(tài)監(jiān)測不到位，人員培訓(xùn)不到位相關(guān)缺陷最多，為檢查中的共性問題；此外，還出現(xiàn)了與生物安全風(fēng)險相關(guān)的問題，值得重點關(guān)注。飛行檢查與符合性檢查中的HVAC系統(tǒng)相關(guān)缺陷分布見表3。

表2 2017年至2021年飛行檢查與符合性檢查中的HVAC系統(tǒng)缺陷情況Tab.2 Defects in the HVAC system in flight and compliance inspections from 2017 to 2021

表3 2017年至2021年飛行檢查與符合性檢查中HVAC系統(tǒng)相關(guān)缺陷分布Tab.3 Distribution of HVAC system - related defects in flight and compliance inspections from 2017 to 2021

2 建議

2.1 完善并落實質(zhì)量管理體系文件，加強人員培訓(xùn)

在各類官方檢查缺陷中，管理文件不完善、人員培訓(xùn)不到位相關(guān)缺陷很多，表明人用疫苗生產(chǎn)企業(yè)對HVAC系統(tǒng)的日常運行、監(jiān)測、維護、保養(yǎng)的認知有待提升，管理體系文件亟須完善；同時，也體現(xiàn)出部分人員履職能力欠佳，企業(yè)需加強對員工的培訓(xùn)及培訓(xùn)效果的評價。人用疫苗生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)積極學(xué)習(xí)HVAC系統(tǒng)的相關(guān)知識，查漏補缺，通過外審、內(nèi)審、CAPA等形式積極觸發(fā)整改，做好體系文件的維護和完善，制訂科學(xué)、規(guī)范的管理文件；同時，還應(yīng)制訂科學(xué)、嚴謹?shù)呐嘤?xùn)計劃，根據(jù)各崗位特色、人員梯隊選擇培訓(xùn)內(nèi)容，有效評估與考核培訓(xùn)效果，形成完整的培訓(xùn)記錄，做到在崗員工具備與崗位相匹配的專業(yè)知識、實操能力與規(guī)范操作，從而減少人員偏差。

2.2 科學(xué)評估，加強環(huán)境微生物動態(tài)監(jiān)測

疫苗為特殊的無菌藥品，生產(chǎn)環(huán)境需達到無菌藥品的要求，同時還應(yīng)兼顧生物安全。官方檢查中，多次發(fā)現(xiàn)某些風(fēng)險區(qū)未按規(guī)定進行環(huán)境微生物動態(tài)監(jiān)測，或未根據(jù)產(chǎn)品污染的風(fēng)險程度評估環(huán)境監(jiān)測頻次，或未根據(jù)風(fēng)險評估結(jié)果合理布點等問題。建議人用疫苗生產(chǎn)企業(yè)在關(guān)鍵操作過程中，應(yīng)對潔凈區(qū)進行懸浮粒子監(jiān)測和環(huán)境微生物動態(tài)監(jiān)測，尤其應(yīng)重視對核心區(qū)的監(jiān)測，根據(jù)風(fēng)險評估結(jié)果合理布局采樣點，規(guī)定采樣頻率和采樣量，并指定適當?shù)膽腋×Ｗ雍臀⑸锉O(jiān)測警戒限度和糾偏限度，操作規(guī)程中詳細說明結(jié)果超標時應(yīng)采取的糾偏措施。

2.3 科學(xué)設(shè)計廠房及設(shè)施、設(shè)備，日常維護到位

廠房與設(shè)施、設(shè)備往往是人用疫苗生產(chǎn)企業(yè)投入較多的部分，藥廠凈化空調(diào)系統(tǒng)的設(shè)計不僅要滿足一般的工程建筑規(guī)范，還因藥品的種類、工藝、銷售對象的不同而滿足不同的專業(yè)規(guī)范［7］。檢查中發(fā)現(xiàn)存在層流保護設(shè)計不合理、新風(fēng)管道設(shè)計缺陷等問題，會導(dǎo)致環(huán)境參數(shù)超標，增加無菌控制的風(fēng)險和設(shè)備損耗。通過檢查或偏差觸發(fā)CAPA進行廠房與設(shè)施、設(shè)備的局部改造，會耗費企業(yè)更多的資源。因此，在廠房與設(shè)施、設(shè)備設(shè)計之初，應(yīng)充分考慮產(chǎn)品的特點，做好科學(xué)論證和規(guī)劃，以及升級和維護問題，盡量降低因硬件問題對生產(chǎn)和質(zhì)量活動造成的影響。在進行硬件改造時，要立足現(xiàn)狀制訂整改方案，投入改造成本；更要著眼長遠發(fā)展，有效提高整改收益，力爭用生產(chǎn)率的提高、缺陷率的降低來彌補改造成本［8］。HVAC系統(tǒng)的日常維護也很重要，尤其是對有毒區(qū)空調(diào)機組的日常檢查、消毒、維護和及時維修，高效空氣過濾器的定期檢漏、定期更換與風(fēng)險評估，儀表的合理選擇與定期校驗等［9］，以確保HVAC 系統(tǒng)的持續(xù)正常運轉(zhuǎn)，保證環(huán)境參數(shù)符合藥品質(zhì)量的要求，避免空氣污染和交叉污染，杜絕生物安全風(fēng)險外溢。

2.4 提高生物安全意識

人用疫苗生產(chǎn)車間的HVAC 系統(tǒng)的特殊性在于在確保環(huán)境參數(shù)符合藥品質(zhì)量要求的基礎(chǔ)上，對保護生產(chǎn)人員的安全與防止病原體泄漏到外部環(huán)境起著重要作用［10］。實際檢查中出現(xiàn)的部分問題體現(xiàn)出疫苗生產(chǎn)企業(yè)生物安全意識不到位。《疫苗管理法》［11］、《生物安全法》［12］均要求疫苗生產(chǎn)企業(yè)和疫苗檢查員重視生物安全。《疫苗生產(chǎn)車間生物安全通用要求》［13］的發(fā)布彌補了生物安全生產(chǎn)車間設(shè)計法規(guī)要求的空白，對不同生物安全防護級別疫苗生產(chǎn)車間的風(fēng)險管理、設(shè)施設(shè)備、安全管理等給出了指導(dǎo)意見。生產(chǎn)人員和檢查員應(yīng)定期進行生物安全培訓(xùn)，以增加對環(huán)境和自身的防護意識。

2.5 監(jiān)管模式創(chuàng)新，推進國際對接

持續(xù)加強職業(yè)化、專業(yè)化檢查員隊伍建設(shè)［14］，不斷完善人用疫苗生產(chǎn)企業(yè)派駐檢查工作機制［15］，靈活運用事前不告知的飛行檢查模式，探索建立基于風(fēng)險的重點檢查模式。利用“互聯(lián)網(wǎng)+”推進藥品智慧監(jiān)管的日常檢查模式、強化多元社會共治等，是近年來藥品監(jiān)管部門創(chuàng)新監(jiān)管模式做出的積極探索［16-20］。同時，還應(yīng)加強國外相關(guān)法律法規(guī)的學(xué)習(xí)，借鑒國外檢查機構(gòu)的經(jīng)驗，并與國際檢查標準對接，構(gòu)建《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》合規(guī)檢查信息數(shù)據(jù)庫，促進監(jiān)管部門提升檢查質(zhì)量，提升藥品生產(chǎn)企業(yè)對風(fēng)險的認識和把控［21-23］。