劉 培,穆海風,趙 欣
(河北省保定市第一醫院,河北保定 071000)
皮肌炎(DM)是一種特發炎性肌病,是一組以四肢近端肌肉受累為突出表現的異質性疾病。我國DM 的發病率尚不明確,主要治療方法包括防止日光照射、糖皮質激素、鈣調節劑[1]。本研究中探討了臨床藥師對1 例氟康唑和沙利度胺致DM 合并肺部感染患者進行的藥學監護,為合理用藥提供參考。現報道如下。
患者,女,農民,34 歲,身高158 cm,體質量46 kg,體質量指數(BMI)18.43 kg/m2。患者因“多發皮疹19 d,發熱7 d”于2021 年6 月7 日入院。5 月19 日,患者出現手指甲周和關節伸側紫紅色皮疹,逐漸融合呈斑片,伴有Cottron 征,頸前及上胸部“V”字紅色皮疹,雙手外側掌面皮膚出現角化、裂紋,皮膚粗糙、脫屑,如同技工手,伴有瘙癢、輕度肌痛、乏力,口干、反復口腔潰瘍、干咳,不伴有發熱、脫皮、光過敏、關節腫痛等不適,到當地醫院就診,給予對癥治療未見好轉。5月31日,患者出現發熱,最高體溫37.8 ℃,伴有咽痛、干咳,不伴有頭痛、胸悶、腹痛等不適。6 月3 日,于我院門診就診,考慮DM,給予甲潑尼龍片4 mg,每8 h 1次(q8 h),口服(po);白芍總苷膠囊0.6 g,每日3次(tid),po;沙利度胺片100 mg,每晚1 次(qn),po;碳酸鈣片600 mg,qn,po。肺部影像學示,右下肺基底段大片實變影及間質樣變,左下肺可見少許斑片影。給予頭孢美唑鈉1 g,每日2 次(bid),靜脈滴注(ivgtt),抗感染治療4 d。入院時,患者精神狀態良好,體力正常,食欲正常,睡眠正常。既往體健;否認疾病史;家族史,父體健,母親于10年前診斷為關節炎;否認藥物、食物過敏史。
入院體格檢查示,體溫(T)36.8 ℃,脈搏(P)98次/分,呼吸頻率(R)21次/分,血壓(BP)121/85 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。叩診清音,未聞及干濕羅音及胸膜摩擦音。心律齊,未聞及雜音。全身皮膚黏膜無黃染,關節伸側可見扁平紫紅色丘疹,對稱分布,胸前“V”區、膝關節處同時存在。其他未見異常。入院診斷為DM,DM 相關肺間質改變,肺部感染。
入院后完善相關檢查。免疫檢查示,免疫球蛋白G(IgG)120.0 mg/dL,Ig 輕鏈KAP 265.0 mg/dL,Ig 輕鏈KAM 158.0 mg/ dL,免疫球蛋白A16.0%;類風濕關節因子<9.19 IU/mL;腫瘤標記物篩查示,癌胚抗原(CEA)7.25 μg/L,糖類抗原125(CA125)115.00 U/mL,糖類抗原199(CA199)75.25 U/mL。生化檢查示,肌酸激酶284.9 U/L,乳酸脫氫酶323.1 U/L。血常規檢查示,白細胞計數12.2×109/L,中性粒細胞計數0.905×109/L,白細胞介素6 27.77 pg/mL,C 反應蛋白0.897 mg/dL。醫師考慮為DM 急性期。6 月7 日,給予患者人免疫球蛋白(PH4)10 g,每日1 次(qd),ivgtt,提高免疫力;白芍總苷膠囊0.6 g,tid,po,調節免疫;沙利度胺片100 mg,qn,po,改善皮膚瘙癢;調整頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉為3 g,q8 h,ivgtt,抗感染;甲潑尼龍片16 mg,q8 h,po,抗炎;碳酸鈣D3片600 mg,qd,po,預防骨質疏松;奧美拉唑鎂腸溶片20 mg,bid,po,預防應激性潰瘍。6 月12 日,外送皮肌抗體MDA5檢測,結果回報肌炎抗體MDA5+ +。DM 診斷明確。6 月14 日,患者口中、上顎及懸雍垂可見白色斑點,痰培養為白色念珠菌,考慮應用激素后免疫力下降導致口腔真菌感染,故給予制霉菌素片50 萬U,每日4 次(qid),漱口;氟康唑氯化鈉注射液0.4 g,qd,ivgtt,抗真菌。
6 月19 日,患者自訴有口唇發麻癥狀。藥師查閱文獻,考慮為沙利度胺引起的藥品不良反應(ADR)。6 月20 日,藥師建議醫師停用沙利度胺片,醫院采納藥師意見,但停藥后患者口唇發麻未見明顯改善。6月26日,患者自述靜脈滴注氟康唑氯化鈉注射液時出現四肢及口唇持續發麻。藥師建議醫師停用氟康唑氯化鈉注射液。醫師采納藥師意見。6 月27 日,患者訴四肢及口唇發麻逐漸減輕。7月16日,患者未再訴四肢及口唇發麻,并于當日出院。出院后1 個月隨訪,未使用沙利度胺和氟康唑氯化鈉注射液,也未再出現四肢及口唇發麻癥狀。
患者既往健康,未出現過四肢及口唇發麻癥狀,可排除疾病原因。入院后,給予相關藥物治療均未出現發麻癥狀,結合合并用藥情況,藥師分析致其四肢及口唇發麻的藥物可能有沙利度胺及氟康唑氯化鈉注射液。患者自訴輸注氟康唑過程中出現四肢及口唇發麻,提示沙利度胺和氟康唑與出現發麻ADR 存在時間關聯性。藥師查閱氟康唑藥品說明書,有使患者感覺異常的ADR。文獻[2]報道,國內1 例43 歲男性患者因新型隱球菌腦膜炎,口服氟康唑0.4 g,qd,15 d后出現雙手指、腳趾發麻,逐漸發展至整個手掌發麻。6月20日,患者停用沙利度胺片(已使用17 d),口唇發麻未見明顯改善。6月26日,停用氟康唑氯化鈉注射液(已使用12 d)。6月28 日,四肢及口唇發麻逐漸減輕,后未訴口唇及四肢發麻,未再使用沙利度胺片和氟康唑氯化鈉注射液。根據國家ADR 關聯性評價標準[3],該患者發生四肢及口唇發麻與沙利度胺,使用判定為可能;與氟康唑氯化鈉注射液,使用判定為可能。同時,根據法國Naranjo 的APS評分法歸因系統[4],沙利度胺片和氟康唑氯化鈉注射液評分均為3分,評定為可能。
沙利度胺常見的ADR 為多發性神經損害,常見周圍神經損害、感覺異常、感覺遲鈍等[5]。文獻[6]報道,1 705例應用沙利度胺的患者中,發生發麻ADR 145例次(8.50%),其中ADR發生時間在1周內、1~2周、2~3周、3~4 周、大于4 周的分別占67.87%,9.98%,6.54%,2.35%,13.25%。沙利度胺神經毒性的主要特點為襪套樣感覺,手腳麻木,這種反應是可逆的。沙利度胺致外周神經炎很少能完全恢復,部分患者停藥后癥狀緩解或改善,部分患者感覺神經的癥狀仍可加重[7]。
氟康唑主要ADR 為胃腸道反應及神經系統反應,如周圍神經炎、精神癥狀、帕金森綜合征等[8-10]。劉曉東等[11]的研究指出,氟康唑ADR 發生時間最短15 min,最長17 d。引起外周神經炎的藥物多為抗結核藥物(異煙肼),化學治療藥物(如奧沙利鉑、紫杉醇、硼替佐米),免疫調節劑(如沙利度胺)[12]。
沙利度胺為合成性谷氨酸衍生物,在治療多發性難治性骨髓瘤、白血病、硬皮病、DM 等方面有良好效果[13-16]。沙利度胺致四肢及口唇發麻的神經系統毒性機制考慮主要為感覺神經元受損,病理機制為軸突變性[17]。
氟康唑是一種三唑類抗真菌藥物,致機體發麻的作用機制尚不明確。考慮周圍神經炎通常在長期使用(數月)后發生,但也可能在短期使用后發生,發病可能會延遲。氟康唑致周圍神經炎的相關報道僅1 篇[9],未見機制的報道。柳青等[18]報道了1 例87 歲慢性阻塞性肺疾病急性發作和白色念珠菌感染靜脈滴注氟康唑致精神異常,患者癥狀表現為興奮、煩躁、亂語等,老年人神經元發生退行性病變導致中樞神經系統對藥物的敏感性升高,且體內藥物代謝和排泄速率減慢,可能是導致氟康唑ADR的原因。
文獻[19-20]報道,個體敏感性、女性及老年人是沙利度胺引起周圍神經病變的易感因素。較低劑量沙利度胺和聯合用藥,可減少ADR[13]。BASTUJI-GARIN等[21]報道了135 例因不同皮膚病接受沙利度胺治療的患者,結果顯示,無論治療時間長短,發生神經病變的風險與沙利度胺的每日劑量相關。以沙利度胺劑量≤50 mg/d 為參考值,劑量為50~75 mg/d發生神經病變的相對危險度(RR)為8.2,劑量超過75 mg/ d 的RR為20.2(P< 0.01),接受25 mg/ d 或更少劑量的患者未發現神經病變。廉佳等[22]指出,沙利度胺ADR 外周神經炎的發生與總劑量有關,與每日劑量和療程無關,一般用藥達40~50 g/d 時會出現癥狀,僅部分病例可完全恢復。老年、基因、女性及免疫抑制、艾滋病、潛在惡性腫瘤、潛在慢性疾病、糖尿病及甲狀腺疾病患者在使用沙利度胺時更易發生周圍神經炎[3,23]。本研究中患者為年輕女性,使用激素超過0.5 mg/(kg·d),屬免疫抑制患者,沙利度胺每日劑量為100 mg,且聯用氟康唑,故神經毒性發生風險較大。另外,引起神經系統ADR 的三唑類約占抗菌藥物的8.7%[24]。氟康唑發生ADR 的危險因素包括腎功能減退后藥物蓄積、肝功能減退及藥物相互作用[25],在使用氟康唑時應注意肝腎功能不全與細胞色素P450 酶代謝藥物聯用對ADR 的影響。本研究中患者聯用具有神經毒性的氟康唑和沙利度胺,可導致ADR風險疊加。
隨著沙利度胺再度上市及氟康唑的廣泛使用,所引起的周圍神經病變患者可能會增多,其神經毒性出現后會影響臨床治療決策。藥師建議,在查房過程中,應密切監測使用沙利度胺的患者,當出現藥源性周圍神經炎時,應立即減量或停用可疑藥物。如停藥后相關癥狀未明顯緩解或已出現嚴重的神經毒性癥狀,可給予神經營養類藥物進行對癥治療。用藥期間應密切監測,慎用其他可能導致周圍神經病變的藥物。治療前3 個月,每月應監測神經病變的體征、癥狀,之后開展定期監測。鑒于氟康唑引起周圍神經炎的機制尚未明確及沙利度胺的ADR 較大,建議臨床藥師在藥學查房中密切評估及關注患者發生神經毒性的相關危險因素及ADR,促進合理用藥。