坤寶丸治療更年期綜合征臨床療效和安全性Meta 分析*

劉 遼，程 玲，漆 也，劉吉峰

（1.四川省德陽市旌陽區中醫院，四川德陽 618000； 2.四川大學華西醫院，四川成都 610031）

絕經是女性的自然生理現象，伴隨的絕經前和絕經后癥狀會極大地影響女性日常活動和生活質量［1］。更年期癥狀的發生率和嚴重程度與各種因素有關，包括生理因素（即生殖激素和遺傳）、社會文化特征（即國家、種族和年齡）、健康狀況（即慢性病、超重或肥胖）和生活方式（即飲食、體育活動、吸煙和飲酒）［2-4］。更年期綜合征傳統療法包括雌激素和孕激素的激素替代療法。起效快，停藥時易復發，且藥品不良反應（ADR）發生率較高，可導致血栓形成、中風和卵巢癌的發病率升高［5-6］。中藥湯劑和中成藥已廣泛用于更年期綜合征［7-8］，但既往研究結果不一致，仍缺乏對坤寶丸用于更年期綜合征有效性和安全性的高質量證據。為此，本研究中比較了坤寶丸與其他藥物的有效性與安全性，為臨床實踐提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：1）研究對象。符合更年期綜合征的診斷標準［9-10］。2）研究類型。隨機對照試驗（RCT）。3）干預措施。納入研究對照組采用替勃龍、更年安、戊酸雌二醇+谷維素、維生素B1+谷維素+氟桂利嗪、戊酸雌二醇+醋酸甲羥孕酮、刺五加注射液等治療，觀察組采用坤寶丸單用或聯合戊酸雌二醇+ 甲羥孕酮、刺五加注射液治療。4）結局指標。主要結局指標為①臨床療效，根據治療前后的臨床表征及相關理化檢查判斷療效。次要結局指標包括②更年期臨床癥狀調查表（Kupperman）評分，③卵泡刺激素（FSH），④促黃體素（LH），⑤雌二醇（E2），⑥ADR。

排除標準：動物實驗；重復發表；數據不完整或錯誤，無法進行數據合并；非中、英文文獻。

1.2 檢索策略

采用計算機檢索PubMed，The Cochrane Library，EMbase，Web of Science 及中國知網（CNKI）、維普（VIP）、萬方（WanFang）數據庫，搜集有關坤寶丸治療更年期綜合征的有效性和安全性的PCT，檢索時限為自建庫起至2022 年12 月31 日。根據納入標準篩選文獻；并手工檢索，補充相關文獻。中文檢索詞為“坤寶丸”“更年期綜合征”“圍絕經期綜合征”“絕經期綜合征”“經斷前后諸證”“絕經前后諸證”；英文檢索詞為“kunbao”“kun bao”“peri-menopausal syndrome”“Climacteric syndrome”“Menopause”。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2 位評價員獨立篩選文獻和提取資料并交叉核對，如遇分歧可討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，排除不相關文獻后進一步閱讀摘要和全文再判定是否納入。

資料提?。?）納入研究的基本信息。包括研究題目、第一作者、發表期刊、發表時間等。2）研究對象的基線特征、干預措施、療程、失訪或退出情況。3）結局指標和結果測量數據。

1.4 偏倚風險評價

采用Cochrane 偏倚風險評估工具2.0（ROB2）進行方法學質量評價。

1.5 統計學處理［11］

采用RevMan 5.3 軟件進行Meta 分析。計數資料采用相對危險度（RR）分析，連續性變量均采用加權均數差（MD）或標準化均數差（SMD）分析，以95%置信區間（95%CI）表示。按對照組的用藥種類行亞組分析。采用χ2檢驗分析研究間的異質性，若P>0.1 且I2≤50%，認為組間無顯著差異，則采用固定效應模型分析；反之，認為組間差異顯著，則采用隨機效應模型分析。P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 檢索結果

初檢共獲得相關文獻129 篇，經逐層篩選，最終納入13篇文獻［12-24］，涉及1 590例更年期綜合征患者，其中觀察組803例，對照組787例。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 納入研究基本特征

結果見表1。其中，1 篇文獻［15］治療組的給藥劑量存疑，可能與給藥劑量錯誤或文獻印刷錯誤相關。

表1 納入文獻基本特征Tab.1 Characteristics of the included studies

2.3 偏倚風險評價

除1 篇文獻［14］存在數據結果不全和高風險偏倚外，其余文獻均為中等風險偏倚。詳見圖2。

圖2 納入文獻偏倚風險評價Fig.2 Risk assessment of the bias of the included studies

2.4 Meta 分析結果

2.4.1 臨床療效

坤寶丸單用組vs對照組：按對照組的用藥種類進行亞組分析，坤寶丸單用組與戊酸雌二醇+ 谷維素組比較，共納入3項研究［17-19］。異質性檢驗結果顯示，I2=77%且P= 0.01，存在明顯異質性，采取逐一剔除研究的方式，未明確導致異質性的原因，故采用隨機效應模型進行Meta 分析。結果顯示，坤寶丸單用組與對照組無顯著差異［RR= 1.09，95%CI（0.95，1.25），P= 0.20］。坤寶丸單用組與替勃龍組比較，共納入4項研究［12-15］。結果顯示，坤寶丸單用組與對照組無顯著差異［RR=1.03，95%CI（0.97，1.09），P= 0.38］。坤寶丸單用組與更年安組比較，僅納入1 項研究［16］。結果顯示，坤寶丸單用組與對照組無顯著差異［RR=1.14，95%CI（0.93，1.40），P=0.22］。坤寶丸單用組與氟桂利嗪+谷維素+維生素B1組比較，僅納入1 項研究［21］。結果顯示，坤寶丸單用組的臨床療效顯著高于對照組［RR= 1.75，95%CI（1.38，2.22），P<0.000 01］。詳見圖3 A。

A.坤寶丸單用組vs 對照組 B.坤寶丸聯用組vs 對照組圖3 坤寶丸治療更年期綜合征臨床療效的Meta分析森林圖A.Kunbao Pills monotherapy group vs.control group B.Kunbao Pills combination group vs.control groupFig.3 Meta - analysis plot：Clinical efficacy of Kunbao Pills in the treatment of menopausal syndrome

坤寶丸聯用組vs對照組：按對照組的用藥種類進行亞組分析，坤寶丸聯用組與戊酸雌二醇+ 甲羥孕酮組比較，共納入2 項研究［22-23］。異質性檢驗結果顯示，I2=0%且P=0.75，故采用固定模型進行Meta 分析。結果顯示，坤寶丸聯用組的臨床療效顯著高于對照組［RR= 1.18，95%CI（1.03，1.34），P= 0.01］。坤寶丸聯用組與刺五加組比較，僅納入1 項研究［24］。結果顯示，坤寶丸聯用組的臨床療效顯著高于對照組［RR=1.20，95%CI（1.08，1.33），P=0.000 7］。詳見圖3 B。

2.4.2 Kupperman 評分

按對照組的用藥種類進行亞組分析，坤寶丸單用組與戊酸雌二醇+ 谷維素組比較，共納入2 項研究［17-18］。異質性檢驗結果顯示，I2=94%且P<0.000 1，存在明顯異質性，采取逐一剔除研究的方式，未明確導致異質性的原因，故采用隨機效應模型進行Meta 分析。結果顯示，兩組患者Kuppeman 評分變化無顯著差異［MD=2.60，95%CI（-2.33，7.53），P=0.30］。坤寶丸單用組與結合雌激素+甲羥孕酮組比較，僅納入1項研究［20］。結果顯示，兩組患者Kuppeman 評分變化無顯著差異［MD=3.49，95%CI（-0.27，7.25），P=0.07］。坤寶丸單用組與替勃龍組比較，僅納入1項研究［14］。結果顯示，坤寶丸單用組的Kuppeman 評分顯著低于對照組［MD= -6.0，95%C（I-7.72，-4.28），P<0.000 01］。詳見圖4。

圖4 坤寶丸治療更年期綜合征Kupperman的Meta分析森林圖Fig.4 Meta - analysis plot：Kupperman score of Kunbao Pills in the treatment of menopausal syndrome

2.4.3 FSH

坤寶丸單用組vs對照組：按對照組的用藥種類進行亞組分析，坤寶丸單用組與替勃龍組比較，共納入4 項研究［12-15］。異質性檢驗I2=92%且P<0.000 1，存在明顯異質性，采取逐一剔除研究的方式，發現異質性是來源于張曉［13］的研究，剔除后異質性檢驗I2=0%，分析發現其生化指標結果無治療前的基線數據，故以治療后的數據為最終數據合并分析存在一定風險。對其余3 項研究采用固定效應模型分析，結果顯示，兩組降低FSH 水平差異顯著［MD= -19.39，95%CI（-25.81，-12.98），P<0.000 01］。采用謹慎的態度不去除，采用隨機效應模型合并分析，結果顯示，兩組無顯著差異［MD= -13.45，95%CI（-27.50，-0.60），P=0.06］。因此，尚不能得出坤寶丸單用組與對照組間的優劣。坤寶丸單用組與戊酸雌二醇+谷維素組比較，共納入3項研究［17-19］。異質性檢驗結果顯示，I2=83%且P<0.000 1，存在明顯異質性，采取逐一剔除研究的方式，未明確導致異質性的原因，故采用隨機效應模型進行Meta 分析。結果顯示，兩組無顯著差異［MD= - 3.39，95%CI（- 8.46，1.67），P= 0.19］。坤寶丸單用組與結合雌激素+ 甲羥孕酮組比較，僅納入1 項研究［20］。結果顯示，兩組無顯著差異［MD= - 1.29，95%CI（ - 23.07，20.49），P=0.91］。詳見圖5 A。

A.坤寶丸單用組vs 對照組 B.坤寶丸聯用組vs 對照組圖5 坤寶丸治療更年期綜合征卵泡刺激素的Meta分析森林圖A.Kunbao Pills monotherapy group vs.control group B.Kunbao Pills combination group vs.control groupFig.5 Meta - analysis plot：Follicle - stimulating hormone of Kunbao Pills in the treatment of menopausal syndrome

坤寶丸聯用組vs對照組：共納入1項［24］研究。結果顯示，坤寶丸聯用組FSH 顯著低于刺五加組［MD=-25.70，95%CI（-33.22，-18.18），P<0.000 01］。詳見圖5 B。

2.4.4 LH

坤寶丸單用組vs對照組：按對照組的用藥種類進行亞組分析，坤寶丸單用組與替勃龍組比較，共納入4項研究［12-15］。異質性檢驗結果顯示，I2=87%且P<0.000 1，存在明顯異質性，采取逐一剔除研究的方式，發現異質性是來源于張曉［13］的研究，剔除后的異質性檢驗結果顯示，I2=36%，對其論文進行探究發現，其生化指標結果無治療前的基線數據，故采用治療后的數據為最終數據合并分析存在一定風險。對其余3項研究采用固定效應模型進行Meta 分析，結果顯示，兩組降低LH水平差異顯著［MD= - 6.94，95%CI（- 9.83，- 4.06），P<0.000 01］。采用謹慎的態度不去除，采用隨機效應模型合并分析，結果顯示，兩組無顯著差異［MD= - 4.46，95%CI（- 9.82，0.90），P= 0.10］。存在結果不一致的情況，不能得出坤寶丸單用組與對照組在降低LH 孰優孰劣的結論。坤寶丸單用組與戊酸雌二醇+ 谷維素組比較，共納入2項研究［17，19］，結果顯示，兩組無顯著差異［MD= -0.74，95%CI（-3.01，1.53），P=0.52］。詳見圖6 A。

A.坤寶丸單用組vs 對照組 B.坤寶丸聯用組vs 對照組圖6 坤寶丸治療更年期綜合征促黃體素的Meta分析森林圖A.Kunbao Pills monotherapy group vs.control group B.Kunbao Pills combination group vs.control groupFig.6 Meta - analysis plot：Luteinizing hormone of Kunbao Pills in the treatment of menopausal syndrome

坤寶丸聯用組vs對照組：共納入1項［24］研究，結果顯示，坤寶丸聯用組LH 水平顯著低于對照組［MD=-11.20，95%CI（-12.05，-10.35），P<0.000 01］。詳見圖6 B。

2.4.5 E2

坤寶丸單用組vs對照組：按對照組的用藥種類進行亞組分析，坤寶丸單用組與替勃龍組比較，共納入4 項研究［12-15］。異質性檢驗結果顯示I2= 98%且P<0.000 1，存在明顯異質性，采取逐一剔除研究的方式，發現異質性是來源于張曉［13］的研究，剔除后的異質性檢驗結果顯示I2= 0%，閱讀文獻后發現其生化指標結果無治療前的基線數據，因此采用治療后的數據為最終數據合并分析存在一定風險。故對其余3 項研究采用固定效應模型進行Meta 分析，結果顯示，兩組提高E2水平差異顯著［MD= - 9.49，95%CI（- 10.09，- 8.88），P< 0.000 01］。采用謹慎的態度不去除，采用隨機效應模型合并分析，結果顯示，兩組差異顯著［MD= -7.00，95%CI（-11.44，-2.56），P=0.002］，結果比較穩健，提示坤寶丸單用組提高E2水平的效果優于替勃龍組。與戊酸雌二醇+谷維素組［MD=1.79，95%CI（- 1.36，4.94），P= 0.27］，結合雌激素+ 甲羥孕酮組［MD=33.58，95%CI（-9.13，76.29），P=0.12］相比，坤寶丸單用組提高E2水平無顯著差異。詳見圖7 A。

A.坤寶丸單用組vs 對照組 B.坤寶丸聯用組vs 對照組圖7 坤寶丸治療更年期綜合征雌二醇的Meta分析森林圖B.Kunbao Pills monotherapy group vs.control group B.Kunbao Pills combination group vs.control groupFig.7 Meta - analysis plot：Estradiol of Kunbao Pills in the treatment of menopausal syndrome

坤寶丸聯用組vs對照組：共納入1項［24］研究，結果顯示，刺五加組和坤寶丸聯用組降低E2水平無顯著差異［MD= - 5.30，95%CI（- 12.47，1.87），P= 0.15］。詳見圖7 B。

2.4.6 ADR

共納入7 項研究［12-14，18-20，24］，因藥物研究方案不一致，未作合并分析，僅作描述性分析。劉琪［12］的研究報道了對照組有1 例頭暈，1 例陰道出血，2 例體質量增加；觀察組1 例腹脹、便秘，經對癥處理后癥狀緩解。張曉［13］的研究報道了對照組有3 例頭暈，2 例陰道出血，2 例體質量增加，3 例腹脹、便秘；觀察組1 例頭暈，1 例腹脹、便秘，未描述處理方式。郭睿等［18］的研究報道了觀察組治療期間未發現ADR；對照組出現乳房脹感3 例，惡心1例，停藥后消失。楊海泉等［24］的研究報道了觀察組發生4例ADR，其中2例頭暈，1例陰道出血，1例體質量明顯增加；對照組發生3 例ADR，其中頭暈1 例，體質量明顯增加2 例。鄭志凌［19］的研究報道了對照組發生6例ADR，其中血壓升高3例，輕度頭痛2例，輕度甘油三酯升高1例；觀察組發生2例ADR，表現為輕度納差。楊建土［14］的研究報道個別患者出現頭暈、陰道出血、體質量增加等，但無數據；AZIZI等［20］的研究中未出現任何ADR。

3 討論

中醫將更年期綜合征歸屬“絕經前后諸證”“郁證”“臟躁”。婦女七七，腎氣漸衰，天癸將竭，沖任二脈空虛，精血虧乏，臟腑失去濡養，加之情志因素，陰陽失調，臟腑之間失去平衡而發?。?5］。補腎，是中醫治療更年期綜合征的基本原則［26］。坤寶丸由女貞子（酒炙）、菟絲子、枸杞子、龜甲、熟地黃、當歸、白芍等23 味中藥材組方，具有滋補肝腎、養血通絡功效［27］，適用于肝腎陰虛所致烘熱汗出、心煩易怒、少寐健忘、頭暈耳鳴、口渴咽干、四肢痠楚等證，臨床常用于更年期綜合征的治療，作用機制可能與下調卵巢組織結締組織生長因子、轉化生長因子、干細胞因子的表達，從而減輕卵巢纖維化損傷有關［28］。

本研究結果顯示，按對照藥物進行亞組分析，坤寶丸單用組在臨床療效、Kupperman 積分、升高E2方面顯著優于部分對照組，但總體分析尚不能得出坤寶丸單用組與對照組孰優孰劣?？紤]到對照組大多為替勃龍、戊酸雌二醇、甲羥孕酮等雌激素、孕激素類藥物，說明坤寶丸治療效果與雌激素、孕激素類藥物相當。坤寶丸聯用組在臨床療效、Kupperman 積分、降低FSH 和LH 方面均顯著優于對照組。坤寶丸的ADR 主要為腹脹、便秘、頭暈、陰道出血、體質量增加等，患者均能耐受，無退出病例。但本系統評價存在以下局限性：1）大多納入研究隨機方法不明確，均未提及分配隱藏、盲法等，可能導致實施、測量偏倚風險；2）針對部分結局指標，由于納入研究方案、數據報道等不一致等原因，未能進行定量分析，可能影響結果的準確性；3）納入研究進行了亞組分析，但仍存在異質性，可能與納入研究病例的基礎疾病、診斷標準、激素指標的監測方法、藥物的使用劑量、療程等不一致有關，但仍需要更多證據驗證；4）無研究報道失訪或退出情況。

綜上所述，坤寶丸治療更年期綜合征安全、有效，在臨床療效、Kupperman 評分、激素指標等改善效果方面與激素類藥物相當甚至更優。但由于納入研究存在數量及質量的限制，仍需更多高質量研究進一步驗證。