基于FAERS 的間變性淋巴瘤激酶抑制劑上市后相關藥品不良反應信號挖掘*

陳霞霜，劉國萍，黃光明△

（1.廣西壯族自治區靈山縣人民醫院，廣西欽州 535400； 2.廣西醫科大學第一附屬醫院，廣西南寧 530021）

肺癌是我國發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，其中非小細胞肺癌（NSCLC）占肺癌的80%～85%［1］。肺癌靶向治療的驅動基因包括表皮生長因子受體（EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（ALK）、ROS1 等，其中ALK 融合在我國NSCLC 中發生率約為5.6%［2］。針對ALK 融合陽性NSCLC，中國臨床腫瘤學會（CSCO）《非小細胞肺癌診療指南2022》推薦的一線治療藥物包括克唑替尼、塞瑞替尼、阿來替尼、布格替尼、洛拉替尼，其中克唑替尼為第1代ALK抑制劑（ALKi），塞瑞替尼、阿來替尼、布格替尼為第2 代ALKi，洛拉替尼為第3 代ALKi。盡管ALKi 上市后給腫瘤患者帶來了極大獲益，但這類藥品缺乏上市后安全性真實世界的相關研究，故對其進行上市后藥品不良反應（ADR）的監測和分析尤為重要。美國食品和藥物管理局不良事件報告系統（FAERS）為自發呈報系統，擁有大量ADR 監測數據，應用該數據庫中OpenVigilFDA 工具可直接提取FAERS 中結構化的ADR 報告信息。為此，本研究中運用數據挖掘技術挖掘FAERS中克唑替尼、塞瑞替尼、阿來替尼、布格替尼、洛拉替尼在重點ADR 中的風險信號，比較5 種ALKi 的安全性，為臨床安全、合理應用ALKi提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 數據來源與處理

限定目標藥品通用名稱為“Crizotinib”“Ceritinib”“Alectinib”“Brigatinib”“loratinib”，在FAERS 中檢索相應數據。同時，采用國際醫學用語詞典24.0（MedDRA 24.0）的首選語（PT）對5 種ALKi 在胃腸系統、肝膽系統、泌尿系統、營養和代謝、呼吸系統、神經系統的ADR進行重點檢索，檢索時限截至2022年11月31日。其中，胃腸系統有惡心，嘔吐，便秘，腹瀉；肝膽系統有丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高，天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）升高，膽紅素升高；泌尿系統有血肌酐升高，急性腎功能損傷；營養和代謝有血膽固醇升高，血甘油三酯升高，血糖升高，外周水腫；呼吸系統有咳嗽，呼吸困難，肺炎，間質性肺疾病；神經系統有頭疼，頭暈，視力損害，癲癇發作，觸覺減退，精神混亂狀態，步態障礙，失眠，記憶障礙，周圍神經病變。采用Excel 軟件整理檢索的數據，并進行分析。

1.2 ADR 信號挖掘

本研究中采用比值失衡測量法中的報告比值比（ROR）法［3］對5 種ALKi 進行ADR 風險信號挖掘。當ADR 報告數≥3 且ROR的95%置信區間（95%CI）下限>1 時，即提示1 個可疑信號生成。風險信號越強，藥物與ADR間的關聯性越強。具體算法見表1。

表1 比值失衡測量法四格表Tab.1 Fourford table of disproportionality analysis

2 結果

2.1 基本情況

截至2022 年11 月31 日，FAERS 共收到ADR 報告15 234 055 例，5 種ALKi 共報告20 181 例，其中克唑替尼、阿來替尼、塞瑞替尼、布加替尼、洛拉替尼分別報告10 958 例、4 229 例、2 101 例、1 802 例、1 091 例，分別占ADR 總數的0.72‰，0.28‰，0.14‰，0.12‰，0.07‰。詳見表2。

表2 FAERS中截至2022年11月31日的ALKi ADR年度報告分布（例）Tab.2 Distribution of annual reports of ALKi - related ADRs（case）

2.2 胃腸系統

惡心方面，阿來替尼、塞瑞替尼及克唑替尼的ADR風險信號較布加替尼強，洛拉替尼未發現ADR 風險信號；嘔吐方面，僅塞瑞替尼、克唑替尼發現ADR 風險信號；腹瀉方面，阿來替尼未發現ADR風險信號，其他4個AKLi 的ADR 風險信號強度依次為塞瑞替尼> 布加替尼> 克唑替尼> 洛拉替尼；便秘方面，阿來替尼、塞瑞替尼和布加替尼的ADR 風險信號強度基本相似，克唑替尼和洛拉替尼均未發現ADR風險信號。詳見表3。

表3 ALKi ADR風險信號檢測結果Tab.3 Detection results of risk signals of ALKi - related ADRs

2.3 肝膽系統

阿來替尼較其他ALKi 更易出現肝膽系統相關ADR 風險信號，其次為塞瑞替尼，克唑替尼和布加替尼肝膽系統相關ADR 風險信號強度相對較弱，洛拉替尼則未發現肝膽系統相關ADR 風險信號。ALT 升高和AST 升高方面，ADR 風險信號強度依次為塞瑞替尼>克唑替尼>阿來替尼>布加替尼；膽紅素升高方面，阿來替尼的ADR風險信號最強（ROR=11.09），其他ALKi未出現ADR風險信號。詳見表3。

2.4 泌尿系統

5種ALKi泌尿系統均未發現泌尿系統相關ADR 風險信號。詳見表3。

2.5 營養和代謝

血膽固醇升高方面，布加替尼的ADR 風險信號較洛拉替尼強，而克唑替尼、阿來替尼、塞瑞替尼均未發現相關ADR 風險信號；血甘油三酯升高方面，僅洛拉替尼顯示出了非常強的ADR 風險信號（ROR= 198.79），其他AKLi均未發現ADR 風險信號；血糖升高方面，5種ALKi 均未發現ADR 風險信號；外周水腫方面，ADR 風險信號強度依次為洛拉替尼> 克唑替尼> 阿來替尼，塞瑞替尼和布加替尼則未發現ADR 風險信號。詳見表3。

2.6 呼吸系統

咳嗽和呼吸困難方面，除洛拉替尼外，其他4 種ALKi 均顯示出明顯的ADR 風險信號；肺炎方面，洛拉替尼出現較強的ADR 風險信號（ROR= 14.74），其他4 種ALKi 的ADR 風險信號強度較相似（ROR= 2.00）；間質性肺疾病方面，ADR 風險強度依次為阿來替尼>克唑替尼> 布加替尼> 塞瑞替尼> 洛拉替尼。詳見表3。

2.7 神經系統

頭痛方面，5種ALKi均未發現ADR 風險信號；頭暈方面，除阿來替尼外，其他4種ALKi均未發現ADR風險信號；視力損害方面，克唑替尼、洛拉替尼ADR 風險信號強，阿來替尼、賽瑞替尼、布加替尼均未發現ADR 風險信號；癲癇發作方面，ADR 風險信號強度依次為洛拉替尼> 塞瑞替尼> 布加替尼，克唑替尼和阿來替尼均未發現相關ADR 風險信號；觸覺減退、精神混亂狀態、步態障礙、失眠、周圍神經病變方面，僅洛拉替尼發現了較強的ADR 風險信號，其他4 種ALKi 均未發現相關ADR 風險信號；記憶障礙方面，僅洛拉替尼和布加替尼發現了較強的ADR 風險信號。總體上，洛拉替尼在神經系統相關的ADR風險信號較強。詳見表3。

3 討論

3.1 胃腸系統

胃腸系統相關ADR 是ALKi 最早出現、發生率較高的ADR［4］。研究顯示，腹瀉是克唑替尼發生率最高的胃腸相關ADR（為61%），惡心、嘔吐、便秘的發生率分別為55%，46%，42%［5］；阿來替尼惡心、嘔吐發生率分別為48%和38%，腹瀉發生率為12%［6］；塞瑞替尼惡心、嘔吐、腹瀉的發生率分別為41%～69%、39%～66%、57%～85%［7-8］；洛拉替尼腹瀉、惡心、嘔吐、便秘的發生率分別為22%，18%，12%，15%［9］。由本研究結果與相關臨床研究結果可知，盡管不同ALKi 胃腸系統相關ADR 發生率有差異，但均屬該類藥物較常見的ADR，且5種ALKi藥品說明書均提及胃腸系統ADR 常見或十分常見。

3.2 肝膽系統

有研究顯示，36%服用克唑替尼患者出現任何級別的轉氨酶升高，其中16%為3 級或4 級，另有0.58%的患者膽紅素水平升高，最后發展為肝功能衰竭［5］；服用阿來替尼患者的ALT 和AST 升高發生率分別為15%和14%，≥3 級發生率為5%，膽紅素升高發生率為15%［6］；服用塞瑞替尼患者的ALT 和AST 升高發生率分別為60%和53%，未觀察到膽紅素升高［7］。本研究結果顯示，服用洛拉替尼患者的AST、ALT、膽紅素升高的ROR值均較低。但研究顯示，28%和37%的服用洛拉替尼患者會出現ALT 和AST 升高，未發現膽紅素升高［10］。ALKi導致肝膽系統損傷因素較復雜，包括高齡、肝炎病毒感染、聯用質子泵抑制劑等藥物都可引起肝酶升高［11］。美國安全性評估工作組認為，只有轉氨酶和膽紅素都升高才能代表患者出現了急慢性肝功能損傷，且膽紅素升高相對于轉氨酶升高更有意義，臨床中更應關注膽紅素的變化［12］。本研究中阿來替尼導致膽紅素升高的ROR值高達11.19，與其臨床研究發生率基本一致，其藥品說明書提及膽紅素升高屬常見ADR，其他ALKi藥品說明書未提及。

3.3 泌尿系統

5 種ALKi 在血肌酐升高和急性腎功能損傷方面均未顯示出較強的ADR風險信號，但藥品說明書中均提到該類藥物可使血肌酐輕度升高。研究顯示，約有21%的服用塞瑞替尼患者出現血肌酐升高，未觀察到急性腎功能損傷情況［8］；布加替尼、洛拉替尼導致少部分患者出現血肌酐升高［13-14］。值得警惕的是，有研究報道患者服用克唑替尼后發生腎囊腫，停藥后腎囊腫消退，但具體原因尚不清楚［15］。顧群等［16］的研究發現，服用克唑替尼出現ADR的患者中，腎囊腫占2.8%，急性腎功能衰竭和腎功能不全加重均占1.4%。克唑替尼藥品說明書中提及腎囊腫發生率為4.8%，屬常見ADR。5種ALKi均未發現泌尿系統相關的強的ADR風險信號，但臨床應用時仍需警惕出現腎囊腫和急性腎功能損傷等不良事件。

3.4 營養和代謝

洛拉替尼導致血甘油三酯升高的ROR值顯著高于其他ALKi，血膽固醇升高的ROR值也較高，在其藥品說明書中屬常見ADR。研究顯示，服用洛拉替尼患者的高脂血癥發生率達90%，高膽固醇血癥和高脂血癥發生中位時間均為15 d，1%的患者因高脂血癥停藥治療［17］。高脂血癥除增加動脈粥樣硬化性心血管疾病風險外，還能誘發致命危險的急性胰腺炎，故需動態監測服用該藥患者的血脂水平，并積極管理［18］。除洛拉替尼外，4 種ALKi 藥品說明書中均未提及血糖升高相關ADR。但研究顯示，服用塞瑞替尼患者的高糖血癥發生率為12.0%，其中7.4%的患者屬3- 4 級［8］；9%～18%服用洛拉替尼的患者出現血糖升高，其中0.8%的患者因高血糖而永久性停藥［10，17］；患者一旦出現重度口渴、排尿頻次增加、饑餓感增加等癥狀時，應警惕高糖血癥［19］。外周水腫方面，本研究結果顯示，克唑替尼、阿來替尼、洛拉替尼都顯示出了較強的ADR 風險信號。研究顯示，外周水腫發生率克唑替尼為28%～49%［20-21］，阿來替尼為17%～28%［6，22］，洛拉替尼為28%～59%，約6%的患者因外周水腫暫停或減量治療［10，14］。因此，服用ALKi 的患者應密切關注其體質量的異常增加，必要時予小劑量利尿藥。

3.5 呼吸系統

間質性肺疾病是ALKi 較危險的ADR，處理不及時可致死亡，主要癥狀包括持續干咳、缺氧、呼吸困難，且病情發展迅速［4］。研究顯示，服用克唑替尼患者的間質性肺疾病發生率為1%～2%，其中50%的患者需永久停藥［23］。一項172 例服用克唑替尼患者的研究中，3 例出現間質性肺疾病，其中2 例死亡［5］。顧群等［16］對克唑替尼所致ADR 的分析發現，7 例間質性肺疾病患者中有2例死亡。文獻報道，阿來替尼3級以上間質性肺疾病發生率為0.4%［24］；塞瑞替尼3 - 4 級間質性肺炎發生率為3%［25］；布加替尼間質性肺疾病發生率為3.7%～9.1%，發病時間在服藥的9 d 內［13］；洛拉替尼間質性肺疾病發生率為1.9%，其中0.6%的患者因間質性肺炎終止治療［17］。本研究結果顯示，5種ALKi均出現了較強的間質性肺疾病相關ADR 風險信號，與其臨床研究數據基本相符，表明該ADR 與藥物間存在較強的關聯性，且5 種ALKi藥品說明書中均提示警惕間質性肺部疾病的發生。

3.6 神經系統

神經系統方面，克唑替尼和洛拉替尼在視力損害方面均顯示出了較強的ADR 風險信號。研究顯示，視力損害是克唑替尼的常見ADR，發生率為60%～71%，主要表現為視力模糊、玻璃體飛蚊癥、暈視或恐光癥、色盲或復視、視力下降等［5］；3%服用阿來替尼的患者出現輕度視覺ADR［6］；服用布加替尼患者的視力損害發生率為7.3%～10%，建議出現3 級及以上黃斑水腫或白內障時應暫停用藥［26］；服用洛拉替尼患者的視力損害發生率為13.2%，其中0.3%為3 級ADR［9］。一般情況下，ALKi所致視力損害多表現為短暫性的，隨用藥時間的延長可逐漸緩解，對患者影響較小［27］。盡管塞瑞替尼、布加替尼、洛拉替尼在癲癇發作方面均顯示出較強的風險信號，但3 種ALKi 藥品說明書中均未提及該ADR，也無相關文獻報道，醫務人員應警惕ALKi誘導癲癇發作。本研究結果顯示，在觸覺減退、神經混亂狀態、步態障礙、失眠等方面，僅洛拉替尼顯示出較強的ADR風險信號；在記憶障礙方面，布加替尼和洛拉替尼均顯示出了強ADR 風險信號。研究顯示，洛拉替尼在精神狀態改變、認知功能、情緒影響、睡眠障礙等神經系統ADR 的發生率為6.4%～35.0%，其中認知與情緒影響最常見（發生率為21.0%），其次為語言和精神影響［10，28］。研究顯示，膽固醇在大腦的形成及其相關功能方面有重要影響，其濃度的變化可能引起認知功能障礙、記憶力減退、多神經病變等神經癥狀改變［29］。本研究結果顯示，布加替尼和洛拉替尼在血膽固醇升高方面均有較強的ADR 風險信號，但是否與神經系統相關ADR 存在相關性還需進一步研究。在周圍神經病變方面，僅洛拉替尼顯示出了強ADR 風險信號。研究顯示，服用洛拉替尼患者的周圍神經病變發生率為17%～34%，其中3 級以上ADR 占2%，中位發生時間為7 d［14，30］，未發現其他ALKi 周圍神經病變相關報道。通過分析ADR風險信號、臨床研究及藥品說明書發現洛拉替尼神經系統相關ADR 發生率更高，這可能與藥物脂溶性好，更易通過血腦屏障有關。

3.7 小結

ALKi是非小細胞肺癌ALK融合陽性患者應用較多的一類藥物，目前比較不同藥品療效差異的研究較多，但比較并評價其安全性的研究較少，特別是真實世界相關的研究基本沒有。本研究中通過對FAERS 相關數據進行了真實世界的ADR 數據挖掘，對5 種ALKi 在胃腸系統、肝膽系統、泌尿系統、呼吸系統、營養和代謝、神經系統6 個系統的重點ADR 風險信號進行了縱向比較和分析，發現相關ADR 風險信號強度與臨床研究結果基本一致。但本研究存在以下局限性：1）FAERS 是自發呈報的數據庫，部分報告帶有隨意性，上報數據的質量及完整性存在一定偏倚；2）1種ADR報告可能涉及多種藥物，無法明確區分可疑藥物和聯合藥物［31］；3）定量檢測信號是否表示該藥物與ADR 存在必然因果聯系，仍需進一步研究和評估加以確定。盡管如此，FAERS 作為ADR 信息收集的大型數據庫，對ADR 的監測與研究具有重要意義［32］。臨床藥師可充分利用FAERS 對藥物ADR 進行數據挖掘與分析，對藥品安全性進行真實世界評價，為臨床安全用藥提供參考。