40 例腎移植受者感染新型冠狀病毒的治療藥物分析*

葉 翀，蘇 涌，劉昌偉，馮麗娟，孫旭群，夏 泉△

（1.安徽醫科大學第一附屬醫院，安徽合肥 230022； 2.國家中醫藥管理局中藥化學三級實驗室，安徽合肥 230022）

新型冠狀病毒傳播性強，變異速度快，人群易感，嚴重威脅人類的生命和健康［1］。2022 年12 月5 日，國務院聯防聯控機制綜合組發布《關于進一步優化落實新冠肺炎疫情防控措施的通知》。由于長期服用免疫抑制劑，腎移植受者術后免疫力處于抑制狀態，感染新型冠狀病毒后易發生嚴重的肺部感染和其他器官的損傷［2］。目前，關于腎移植受者感染新型冠狀病毒后的臨床表現和藥物治療鮮有研究。本研究中對某三甲醫院2022年12 月6 日至2023 年1 月5 日入院且已好轉出院的40 例該類患者的用藥情況進行分析，為腎移植受者感染新型冠狀病毒制訂治療方案提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

納入標準：腎移植受者術后超過3個月再次入院治療；符合《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》的臨床表現，且新型冠狀病毒核酸檢測呈陽性；影像學示肺部感染，診斷為病毒性肺炎。

出院標準：病情好轉，生命體征平穩，體溫正常超過24 h，肺部影像學示急性滲出性病變改善，無需進一步處理的并發癥。

病例選擇：選取安徽省某三甲醫院腎移植病區2022 年12 月6 日至2023 年1 月5 日入院且已符合出院標準的患者40例。

1.2 數據收集

采用回顧性分析法，利用醫院信息系統收集患者的基本信息、病程記錄、實驗室檢查報告、影像學檢查報告、用藥信息等數據。

1.3 統計學處理

采用Excel 2017 軟件錄入數據，采用描述性分析法分析。計數資料以率（%）表示，符合正態分布的計量資料以±s表示。計算用藥頻度（DDDs）和藥物利用指數（DUI），并按DDDs 排序。其中，DDDs=總用藥劑量/限定日劑量（DDD），DDD 值采用世界衛生組織（WHO）推薦的成人平均日劑量；DUI=DDDs/實際用藥天數。

2 結果

2.1 患者基本情況

40例患者中，男30例（75.00%），女10例（25.00%）；腎移植術后最短3個月，最長8年，平均（36.4±22.6）個月；年齡24～58歲，平均（40.1±8.4）歲；住院天數6～36 d，平均（18.9±8.2）d；合并基礎疾病14例（35.00%），其中合并疾病排前3位的為乙型肝炎、腎性高血壓、2型糖尿病，其他疾病有貧血、癲癇、心包積液等。

2.2 實驗室檢查

入院時，40 例患者降鈣素原（PCT）均在正常范圍內；C 反應蛋白（CRP）大于正常值的22 例（55.00%）；白細胞（WBC）平均值為（4.20±2.06）×109/L；中性粒細胞百分比（Neut%）平均值為（65.14±13.79）%；丙氨酸氨基轉移酶（ALT）平均值為（24.37±21.43）U/L，天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）平均值為（26.74±11.03）U/L；血肌酐（CREA）平均值為（166.03 ± 103.17）μmol/ L，血尿素（UREA）平均值為（10.49±6.79）mmol/L。出院時，ALT 平均值為（38.59 ± 31.73）U/ L，AST 平均值為（33.46±16.15）U/L，較入院時分別升高了58.35%和25.13%；CREA 平均值為（133.57 ± 66.15）μmol/ L，UREA 平均值為（9.41 ± 4.90）mmol/ L，較入院時分別下降了19.55%和10.30%。

2.3 用藥金額

40 例患者的住院總費用為383.45 萬元，人均約9.59萬元；藥費共支出244.29萬元，約占總住院費用的63.71%。其中，抗菌藥物費用共142.09 萬元，約占總藥費的58.16%。藥費支出排前5 位的藥品見表1。他克莫司膠囊為自購藥品，未列入統計范圍。

表1 藥費支出排前5位的藥品金額Tab.1 The top five drugs in terms of drug cost

2.4 用藥情況

40 例患者均長期口服嗎替麥考酚酯+他克莫司+潑尼松，用于移植術后抗排斥反應。住院期間，使用抗病毒藥更昔洛韋注射液37 例（92.50%）；使用抗真菌藥卡泊芬凈注射液37 例（92.50%）；使用抗菌藥物40 例（100.00%），且全部聯用2種及以上抗菌藥物（見表2）；使用糖皮質激素23 例（57.50%）；使用奈瑪特韋利托那韋（Paxlovid）或阿茲夫定39例（97.50%），其中兩藥聯用16例（40.00%）。DDDs排前10位的藥品及對應DUI值見表3。免疫抑制劑、Paxlovid和阿茲夫定未列入統計范圍。

表2 40例患者抗菌藥物使用情況Tab.2 Use of antibiotics in 40 patients

表3 DDDs排前10位的藥品及對應DUITab.3 The top ten drugs in terms of DDDs and their corresponding DUI

2.5 藥品不良反應（ADR）

40 例患者中，22 例（55.00%）患者發生ADR，主要表現為腹瀉、頭暈、ALT或AST水平升高、嘔吐、皮疹，分別發生17例次、15例次、13例次、5例次、1例次，分別占42.50%，37.50%，32.50%，12.50%，2.50%。

3 討論

3.1 總體情況分析

新型冠狀病毒輕度感染時，一般人體內的免疫細胞能阻止病毒的侵襲。腎移植受者多伴長期慢性腎功能損害及免疫功能缺陷，使正常的抗感染能力減弱。長期應用免疫抑制劑的患者很難抵御外界病原菌的侵襲，免疫細胞無法控制病毒，同時會產生大量的細胞因子，造成損傷，隨后形成細胞因子風暴，造成多器官功能損傷［3］。感染患者體內的PCT 及CRP 水平會升高，但移植受者由于機體免疫抑制，不會明顯升高。由于免疫抑制劑的作用，白細胞及中性粒細胞也不會升高，有的重癥感染患者反而會降低。早期診斷時應根據癥狀及流行病學史綜合判斷，以免耽誤治療時機［4］。出院時，患者CREA 和UREA 平均值較入院時分別下降了19.55%和10.33%，在停用部分或全部免疫抑制劑的情況下未發生急性排斥反應。

3.2 藥物使用分析

本研究中的患者住院期間以藥物治療為主，藥占比過高，與該類患者用藥品種較多、數量大，且多數藥物價格昂貴有關。抗菌藥物費用約占總藥費的58.16%。其中，抗真菌藥物主要為注射用醋酸卡泊芬凈，約占總藥費支出的41.27%；抗菌藥物主要為碳青酶烯類，約占總藥費的10.76%。

DDDs 反映醫師對藥品的選擇傾向性。本研究結果顯示，排前10位的藥品為糖皮質激素、質子泵抑制劑和各類抗菌藥物。腎移植受者一旦感染新型冠狀病毒，會由病毒性肺炎繼發細菌、真菌及其他病毒感染，故聯用多種抗菌藥物預防或治療各種混合感染。DUI是評價藥物合理應用的重要指標，越接近1，表示用藥越合理［5］。由表3可知，注射用醋酸卡泊芬凈、鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液、注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的DUI 值為1.00，說明均按常規劑量給藥；注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉、復方磺胺甲噁唑片、注射用亞胺培南西司他丁、注射用奧美拉唑鈉的DUI值均大于1，說明有超劑量用藥的可能。

本研究結果顯示，注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉的DDDs 值最高。《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》在抗病毒的免疫治療中指出，對于氧合指標進行性惡化、影像學進展迅速、機體炎性反應過度激活狀態的重型和危重型患者，酌情短期內使用糖皮質激素，建議使用甲潑尼龍40 mg/d［6］。腎移植受者住院期間會停用部分或全部免疫抑制劑，使用甲潑尼龍琥珀酸鈉替代治療防止排斥反應。需要注意的是，長時間或過量使用糖皮質激素可能導致對抗病毒免疫的抑制，延長病毒清除時間，不利于患者癥狀的改善［7］。

本研究中的40例患者均使用抗菌藥物且全部聯用2種及以上抗菌藥物，最多者共使用6種。腎移植受者感染新型冠狀病毒后，可能出現一系列的繼發感染，如侵襲性真菌感染、肺孢子菌感染、巨細胞病毒感染等［8］。聯用多種抗感染藥物，可盡早覆蓋可能的病原體。如卡泊芬凈+莫西沙星+美羅培南亞胺培南西司他丁合用治療真菌與革蘭陽性球菌中的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌，以及革蘭陰性桿菌中的超廣譜β-內酰胺酶菌等引起的混合感染。應盡可能送檢病原學檢驗，根據病原學結果及時調整抗菌藥物，防止廣覆蓋的抗菌藥物引起的二重感染及ADR。

3.3 藥物相互作用

Paxlovid 和阿茲夫定為新型冠狀病毒感染的治療藥物。本研究中的40 例患者中，有39 例患者使用，其中兩藥聯用16 例。奈瑪特韋為3CL 蛋白酶（3CLpro）抑制劑，可抑制病毒復制，主要經肝藥酶CYP3A 代謝；利托那韋為CYP3A 的強抑制劑，抑制奈瑪特韋的體內代謝，提高奈瑪特韋的血藥濃度，從而增加其抗病毒能力［9］。Paxlovid 不得與強效CYP3A 誘導劑聯用，否則血藥濃度會顯著降低，可能導致病毒學應答喪失和潛在耐藥性［10］。本研究中的40 例患者均長期服用他克莫司，用于移植術后抗排斥反應，而Paxlovid 與他克莫司合用時，會引起他克莫司的血藥濃度升高，使用前需先停用他克莫司，再根據血藥濃度的監測結果及時調整劑量［11］。阿茲夫定是一種廣譜核糖核酸（RNA）病毒抑制劑，P 糖蛋白（P-gp）底物及弱效P-gp 誘導劑，能有效阻斷或終止新型冠狀病毒復制，相互作用較Paxlovid弱［12］。選用抗菌藥物時，要注意藥物相互作用，如Paxlovid禁止與伏立康唑聯用；阿茲夫定與P-gp抑制劑如伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等唑類抗真菌藥聯用時，可能升高阿茲夫定的血藥濃度［13］。阿茲夫定慎用于肝腎功能中重度損傷患者，Paxlovid 禁用于嚴重腎功能損傷患者（估算腎小球濾過率低于30 mL/min），該類患者用藥前應評估藥物對肝腎功能的影響。此外，本研究中患者的ADR 發生率較高，以腹瀉、頭暈、ALT 和AST 水平升高為主，可能也與使用Paxlovid 或阿茲夫定比例過高有關。

3.4 建議

該院腎移植受者感染新型冠狀病毒住院期間用藥品種較多、數量較大，且多數藥物價格昂貴。臨床治療應盡可能加強病原學送檢及培養，根據病原學檢測結果進行抗感染治療；用藥時注意藥物的相互作用及ADR，根據血藥濃度監測結果實現個體化用藥。