貝伐珠單抗靶向治療卵巢癌患者對腫瘤標志物的影響

吳鈴 葉健文 林培紅 賴雪丹

卵巢癌是一種高度侵襲性的腫瘤，卵巢癌新生血管形成和生長在疾病治療中具有重要的作用機制。在腫瘤組織中，卵巢癌細胞和周圍組織可釋放出大量的血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），促進血管內皮細胞的增殖和遷移，血管平衡紊亂，從而形成新的血管網絡，為腫瘤提供充足的營養和氧氣，加快腫瘤發展[1]。貝伐珠單抗是一種靶向治療藥物，通過抑制腫瘤新生血管的形成和生長，有效提高卵巢癌患者的治療反應率，研究顯示其可顯著增加患者的無進展生存期、改善總生存期，且減少復發風險[2]。盡管抗血管生成治療在卵巢癌中取得了一定的進展，但目前針對貝伐珠單抗的靶向治療在卵巢癌治療中仍處于實驗室和臨床研究階段，存在治療效果有限、藥物耐藥性的發展、不適宜用于某些患者群體等問題，尚需進一步的研究來驗證其安全性和療效。本研究選擇福建醫科大學附屬福州市第一醫院診治的80例卵巢癌患者為研究對象，采用對比研究法探討貝伐珠單抗靶向治療卵巢癌的優勢和安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月—2021年12月福建醫科大學附屬福州市第一醫院收治的80例卵巢癌患者。納入標準：（1）診為卵巢癌。（2）治療耐受。（3）預計生存期超過6個月。（4）8～80歲患者。（5）身體狀況良好，具備較好的心肺、肝腎等基本功能。（6）卡氏評分≥70分，有較好的生活能力和心理狀況。排除標準：（1）孕婦或哺乳婦女。（2）合并有其他類型的惡性腫瘤。（3）患有重要的心血管疾病、免疫系統疾病、肝功能不全等嚴重并發癥的患者。（4）接受過其他形式的治療。根據不同治療藥物進行分組，分別納入化療組和靶向組，每組40例。化療組年齡53～80歲，平均（69.10±4.33）歲；病理分期ⅢB期19例、Ⅳ期21例；高分化20例、低中分化20例；靶向組年齡54～75歲，平均（68.60±4.66）歲；病理分期ⅢB期20例、Ⅳ期20例；高分化21例、低中分化19例。2組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究獲得福建醫科大學附屬福州市第一醫院倫理委員會批準，受試者知情、了解并自愿簽署同意書后參與研究。

1.2 方法

文章中體現了中國抗癌協會婦科腫瘤專業委員會編寫的《卵巢惡性腫瘤診斷與治療指南（2021年版）》[3]的臨床參考。

1.2.1 化療組

給藥前12 h和6 h分別肌內注射地塞米松（國藥集團容生制藥有限公司，國藥準字H41020036，規格：1 mL：5 mg）20 mg，輸注前30 min靜脈滴注鹽酸異丙嗪（丹東醫創藥業有限責任公司，國藥準字H21020328，規格：2 mL：50 mg）50 mg+0.9%氯化鈉注射液20 mL、西咪替丁（國藥集團容生制藥有限公司，國藥準字H20058427，規格：2 mL：30 mg）300 mg+0.9%氯化鈉注射液20 mL和地塞米松10～20 mg；第1、8天，于30 min內靜脈注射75 mg/m2多西他賽（美國LC labs，國藥準字H20050879，規格：100 mg/支×6支）；第1～3天，靜脈注射75 mg/m2順鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20024060，規格：10 mg/支×5支），每21天重復；治療總周期21 d，共完成3個治療周期化療。

1.2.2 靶向組

開展常規化療，具體方法同化療組，加以貝伐珠單抗注射液（齊魯制藥有限公司，國藥準字S20190040，規格：4 mL：100 mg）靶向治療，具體方法如下：貝伐珠單抗注射液以7.5 mg/kg劑量靜脈滴注；每21天進行肝腎功能的檢測，無異常表現可重復使用，治療總周期21 d，共完成3個治療周期。

1.3 觀察指標

（1）行胸部CT增強掃描確定腫塊大小，行頭顱MRI、腹部和骨掃查確定是否有遠處轉移，并參照世界衛生組織實體瘤療效評價標準判斷近期療效，目標病灶全部消失且維持4周為完全緩解；基線病灶長徑總和縮小程度≥30%且維持4周為部分緩解，基線病灶長徑總和無變化或增加程度≤20%為穩定；基線病灶長徑總和增加程度＞20%為進展[3]。客觀緩解率＝（完全緩解+部分緩解）例數/總例數×100%；疾病控制率＝（完全緩解+部分緩解+穩定）例數/總例數×100%。（2）取空腹肘靜脈血15 mL于抗凝管中，化學免疫發光法測定腫瘤標志物蛋白芯片中糖鏈抗原125（glycoantigens in protein chips-125，CA-125）、人附睪蛋白4（human epididymal protein 4，HE4）水平，酶聯免疫吸附試驗（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）測定血清VEGF水平，堿性磷酸酶染色法的T細胞亞群進行檢測CD3+、CD4+、CD4+/CD8+百分比，所有檢測均嚴格按照配套試劑盒說明書操作。（3）癌癥患者生命質量測定量表（quality of life scale for cancer patients，FACT-G）：評估個體在生理、社會/家庭、情感、功能4個方面的狀況來得出綜合評分，涉及27個項目，總分范圍為0～108分，得分越高則表示個體的生活質量越好[4]。抑郁自評量表（self-rating depression scale，SDS）、焦慮自評量表（self-rating anxiety scale，SAS）包含一系列描述抑郁或焦慮癥狀的項目，被試者需要根據自己的實際感受選擇適合自己的答案，總分范圍為0～100分，最終得分越高則表示抑郁或焦慮程度越嚴重[5]。

1.4 統計學處理

采用SPSS 21.0統計學軟件進行數據分析。計量資料以（±s）表示，組內比較采用配對樣本均數t檢驗，組間比較采用獨立樣本均數t檢驗；計數資料以n（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組近期療效比較

治療后，靶向組客觀緩解率、疾病控制率高于化療組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 化療組與靶向組近期療效比較[例（%）]

2.2 2組治療前后腫瘤標志物、VEGF指標比較

治療后，靶向組CA-125、HE4、VEGF指標低于化療組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 化療組與靶向組治療前后腫瘤標志物、VEGF指標比較（±s）

表2 化療組與靶向組治療前后腫瘤標志物、VEGF指標比較（±s）

注：①表示治療后組間比較。

組別時間CA-125（ngm/L）HE4（IU/moL）VEGF（pg/mL）化療組（n＝40）治療前67.66±6.14178.89±10.02113.33±10.02治療后54.45±4.14123.90±7.6876.66±8.80 t值11.29227.54617.393 P值＜0.001＜0.001＜0.001靶向組（n＝40）治療前68.11±7.11179.09±10.13112.98±10.35治療后26.07±3.2099.90±5.3064.34±6.60 t值34.09443.80625.061 P值＜0.001＜0.001＜0.001 t值①-34.31616.2627.086 P值①-＜0.001＜0.001＜0.001

2.3 2組治療前后免疫指標比較

治療后，靶向組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于化療組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 化療組與靶向組治療前后免疫指標比較（±s）

表3 化療組與靶向組治療前后免疫指標比較（±s）

注：①表示治療后組間比較。

組別時間CD3+（%）CD4+（%）CD4+/CD8+化療組（n＝40）治療前50.44±3.2128.68±3.291.23±0.11治療后58.48±3.2435.43±3.221.65±0.23 t值t值11.1469.27210.398 P值P值＜0.001＜0.001＜0.001靶向組（n＝40）治療前50.98±3.1029.63±3.351.30±0.12治療后67.44±3.4547.77±4.391.89±0.43 t值t值22.42020.7858.325 P值P值＜0.001＜0.001＜0.001 t值①-11.96614.3343.102 P值①-＜0.001＜0.0010.003

2.4 2組治療前后FACT-G、SDS、SAS評分比較

治療后，靶向組FACT-G、SDS、SAS評分均得到改善，靶向組FACT-G、SDS、SAS評分優于化療組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 化療組與靶向組治療前后FACT-G、SDS、SAS評分比較（分，±s）

表4 化療組與靶向組治療前后FACT-G、SDS、SAS評分比較（分，±s）

注：①表示治療后組間比較。

組別時間FACT-GSDSSAS化療組（n＝40）治療前58.88±5.4355.50±4.3358.38±3.32治療后66.09±6.3347.40±4.0048.83±3.14 t值5.4688.69613.228 P值＜0.001＜0.001＜0.001靶向組（n＝40）治療前58.13±6.6255.13±4.4056.03±3.12治療后77.98±7.8539.50±2.7538.70±2.70 t值12.22619.02426.568 P值＜0.001＜0.001＜0.001 t值①-7.45710.28915.471 P值①-＜0.001＜0.001＜0.001

3 討論

卵巢癌的早期病情對化療非常敏感，化療在卵巢癌治療中起到關鍵作用，常用藥物包括紫杉醇和順鉑等，通過化療可以殺滅殘留腫瘤細胞，控制腫瘤的生長，緩解癥狀并提高患者的生活質量，減少復發風險[6]。長期接受化療可能導致藥物耐受性的發展，使化療藥物對腫瘤細胞的殺傷效果降低。另外化療藥物不僅會對腫瘤細胞產生作用，也對正常細胞造成損傷，引發一系列副作用，如惡心、嘔吐、脫發和免疫功能下降等，同時對患者的身體、心理和社交狀態都會帶來影響，進而影響患者的生活質量[7]。靶向治療是一種針對某些特定分子靶點的治療方法，旨在通過抑制或阻斷這些特定分子的功能來治療疾病。它與常規的放化療不同，不是廣譜殺傷所有細胞，而是選擇性地作用于癌細胞或其他疾病相關的異常細胞，在最大程度上減少對正常細胞的損害。靶向治療在許多腫瘤類型和其他疾病的治療中已經取得了一定根據特定的疾病和患者的基因和分子特征，醫生可以根據個體情況選擇合適的靶向治療方案。

貝伐珠單抗是一種抗體藥物，也被稱為VEGF抑制劑，可以用于治療卵巢癌患者，它的作用機制主要包括以下幾個方面：（1）通過結合血液中的VEGF，阻斷其與其受體的結合，從而抑制VEGF信號通路的激活，抑制卵巢癌新生血管的形成和生長。（2）新生血管的形成是腫瘤生長和轉移的前提條件之一，貝伐珠單抗可以阻斷VEGF通過與其受體結合而引發的下游信號通路，抑制腫瘤血管內皮細胞的增殖和遷移，從而減少新生血管的形成[8-9]。（3）貝伐珠單抗可以導致新生血管內皮細胞的凋亡和血管的破壞，從而阻斷腫瘤血管的供應，導致腫瘤缺血和萎縮。腫瘤標志物CA-125和HE4是常用于卵巢癌的篩查和監測指標。其水平與卵巢癌的進展和預后密切相關。在大多卵巢癌患者中（約70%），CA-125水平會升高；因此，CA-125常被用作在高風險人群中篩查卵巢癌，以及在已經診斷出卵巢癌的患者中進行疾病進展和治療反應的監測[10]。臨床研究已證實，HE4水平不受月經周期及絕經狀態影響，其值異常升高與疾病發展密切相關，可作為癌基因或抑癌基因促進或抑制腫瘤發生進展因子[11]。研究表明，貝伐珠單抗治療卵巢癌患者可以對CA-125和HE4這2個腫瘤標志物產生影響[12]。在一些卵巢癌患者中，貝伐珠單抗治療可以導致腫瘤標志物CA-125和HE4水平下降，這可能表明患者的腫瘤負荷減輕、腫瘤細胞被抑制或死亡[13]。本研究中顯示，經貝伐珠單抗靶向治療卵巢癌患者的靶向組CA-125和HE4水平低于單獨化療治療組，這意味著免疫細胞治療可以增強化療的療效，并對卵巢癌的治療產生積極影響。而VEGF的降低提示貝伐珠單抗治療對腫瘤新生血管形成和生長的抑制作用，進而發揮治療效果。貝伐珠單抗通過多種機制改善卵巢癌患者的腫瘤標志物CA-125、HE4和降低VEGF水平，它不僅可以直接抑制腫瘤細胞的生長和擴散，同時還可以激活免疫系統，增強對癌細胞的攻擊能力，這些作用機制共同決定了貝伐珠單抗對于卵巢癌患者的治療效果。

卵巢癌可以通過多種途徑來干擾宿主免疫系統，從而逃避免疫監測和攻擊。本研究結果顯示，靶向組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+指標呈更高水平，提示患者經聯合治療后免疫功能改善程度更佳。CD3+和CD4+代表T淋巴細胞的亞群，而CD4+/CD8+比值則是判斷免疫應答狀態的一個指標，這些指標的顯著升高可能意味著免疫細胞數量和功能的提高。貝伐珠單抗可以增強患者免疫系統對癌細胞的攻擊能力，激活免疫細胞，促使它們識別和殺死癌細胞，這種免疫調節的作用可以提高患者的生存質量，并增強其抵抗力，減少感染等并發癥的發生[14]。卵巢癌患者往往面臨身體變化、治療副作用和長期治療帶來的心理壓力等問題，貝伐珠單抗作為一種有效的治療手段，可以減輕或緩解癌癥患者的疼痛和不適感，改善其生活質量，從而提高患者的心理情緒。

綜上所述，貝伐珠單抗靶向治療通過阻斷血管生成免疫調節、抑制腫瘤新生血管形成和生長等多種機制，增強治療效果，提高患者生活質量和改善心理情緒。針對卵巢癌不同亞型和臨床特點的分子標志物，未來研究中應不斷探索其他免疫細胞治療方式，努力發展個性化的免疫細胞治療聯合化方案，以提高治療效果并減少毒副作用。