負荷劑量氯吡格雷治療短暫性腦缺血發作患者的臨床效果

莊麗嬪 李鋒

短暫性腦缺血發作（transient ischemic attacks，TIA）是指由局部腦損傷缺血引起的神經功能缺損，可導致神經功能障礙和短暫性失語癥。如果不及時治療，可能發展為腦梗死[1]。臨床上主要使用阿司匹林、氯吡格雷等藥物進行治療。盡管氯吡格雷可以有效抑制血小板聚集，控制血栓形成，加速改善患者腦組織的血液循環，增加腦血容量，但其作用緩慢，需要很長時間才能達到有效血藥濃度，這很容易導致患者病情延遲。因此，有必要合理控制氯吡格雷的用量，以提高治療效果[2]。負荷劑量的氯吡格雷可增強藥物的抗血小板和溶栓作用，加速腦水腫范圍的縮小，改善神經功能。然而，在臨床實踐中，負荷劑量和常規劑量之間仍存在一些爭議[3]。本研究分析了88例TIA患者，旨在探討負荷劑量氯吡格雷治療的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年6月—2022年6月廈門市第五醫院收治的88例TIA患者。納入標準：（1）符合《短暫性腦缺血發作與輕型卒中抗血小板治療中國專家共識（2014年）》[4]中TIA的診斷標準，頭暈、頭痛和短暫意識喪失等癥狀可能在1 h內消失。（2）通過顱骨CT等影像學檢查診斷。（3）首次發病。（4）入院前1個月內未使用抗凝藥物或其他治療。（5）患者知道并同意參與本研究。排除標準：（1）顱內梗死患者。（2）凝血功能異常的個體。（3）對本研究中使用的藥物過敏的個體，如氯吡格雷。（4）并發血小板減少癥患者。（5）最近進行了腦部手術。（6）患有肝腎功能障礙、惡性腫瘤等重大疾病的患者。采用隨機數字表法分為2組：研究組（n＝44）和對照組（n＝44）。其中，研究組男性24例，女性20例；年齡55～75歲，平均（64.85±6.33）歲；發病至入院時間5～20 h，平均（12.45±5.43）h；高血壓17例，糖尿病13例，冠心病14例。對照組男性25例，女性19例；年齡55～76歲，平均（64.91±6.38）歲；發病至入院時間5～19 h，平均（12.38±5.29）h；高血壓19例，糖尿病12例，冠心病13例。2組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經廈門市第五醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

2組均接受了血管擴張劑和神經保護藥物等治療。口服阿司匹林（重慶耀友藥業股份有限公司，國藥準字H20223875，規格：100 mg），1次/d，100 mg/次；口服葉酸片（廣州白云山光華制藥有限公司，國藥準字H44020019，規格：5 mg），2次/d，5 mg/次；口服維生素B6片（北海國發船山生物科技有限公司制藥廠，國藥準字H45020592，規格：10 mg），2次/d，10 mg/次；口服尼莫地平片（天津力生藥業股份有限公司，國藥準字H20043915，規格：30 mg），3次/d，30 mg/次。對照組口服常規劑量硫酸氫氯吡格雷片（深圳信立泰有限公司，國藥準字H20123116，規格：75 mg），1次/d，75 mg/次。研究組口服負荷劑量的氯吡格雷，初始頻率為1次/d，300 mg/次。用藥頻率在第2天保持不變，但改為150 mg/次。第3天，頻率不變，劑量改為75 mg/次，繼續服用。

1.3 觀察指標

（1）臨床療效：顯效，TIA在1個月內沒有復發，神經功能基本恢復；有效，對TIA在1個月內發作3次或更少，持續時間減少≥50%，頻率≥50%；無效，在1個月內TIA發作超過3次，甚至出現腦梗死[5]。總有效率＝（顯效+有效）例數/總例數×100%。（2）神經功能：治療前、治療1周、治療2周后，使用美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）對15個項目進行了評估[6]。總分42分。正常分為0分，輕度神經功能缺損分為1～4分，中度神經功能缺損得分為＞4～15分，中度至重度神經功能缺陷得分為＞15～20分，而重度神經功能損傷得分為＞20～42分。NIHSS評分與患者的神經功能預后成反比。（3）預后：對患者進行3個月的隨訪，并使用改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）進行評估[7]。總分為0～6分，0～2分表示預后良好，＞2～5分表示預后不良，＞5分表示患者死亡，mRS評分與預后成反比。（4）不良反應：觀察患者用藥期間皮疹、惡心嘔吐、頭暈頭痛、牙齦出血等發生情況。

1.4 統計學處理

采用SPSS 25.0統計學軟件進行數據分析。計量資料以（±s）表示，組內比較采用配對樣本均數t檢驗，組間比較采用獨立樣本均數t檢驗，組內不同時間點進行重復測量方差分析；計數資料以n（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組臨床療效比較

研究組治療總有效率（95.45%）高于對照組（79.55%）（P＜0.05）。見表1。

表1 研究組與對照組臨床療效比較[例（%）]

2.2 2組治療前后神經功能評分比較

2組治療前NIHSS評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；但2組治療1、2周后評分下降（P＜0.05）；研究組治療1、2周后NIHSS評分低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 研究組與對照組治療前后神經功能評分比較（分，±s）

表2 研究組與對照組治療前后神經功能評分比較（分，±s）

組別治療前治療1周治療2周F值P值研究組（n＝44）17.67±4.219.71±3.056.29±1.98145.422＜0.001對照組（n＝44）17.82±4.1512.45±3.439.84±3.1755.980＜0.001 t值0.1683.9606.300--P值0.867＜0.001＜0.001--

2.3 2組治療前后預后比較

2組治療前的mRS評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；但2組治療后的評分有所下降（P＜0.05）；研究組治療后mRS評分低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 研究組與對照組治療前后預后比較（分，±s）

表3 研究組與對照組治療前后預后比較（分，±s）

組別治療前治療后t值P值研究組（n＝44）3.76±0.941.94±0.6110.773＜0.001對照組（n＝44）3.82±0.982.67±0.825.970＜0.001 t值0.2934.738 P值0.770＜0.001

2.4 2組不良反應發生率比較

研究組有3例不良反應，發生率為6.82%（3/44）；對照組有5例不良反應，發生率為11.36%（5/44）。2組不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。2組的不良反應相對較輕，不影響治療，停藥后，癥狀自行緩解。

表4 研究組與對照組不良反應發生率比較[例（%）]

3 討論

TIA是一種急性腦血管疾病，發病率高。發作持續時間一般在2 h內，約5 min后可達到高峰。它會在短時間內復發，致殘率和死亡率很高[8]。這種疾病的發病機制很復雜。腦動脈粥樣硬化、微栓塞、血液動力學變化等可能導致TIA，當頸部突然旋轉或過度活動時也可能誘發這種疾病[9]。TIA發生時，患者不僅會出現頭暈、頭痛等癥狀，大多數患者還會出現不同程度的視力模糊、語言障礙和肢體運動障礙，嚴重影響患者的正常生活。如果不及時采取科學的治療方法控制疾病進展，可能發展為腦梗死，威脅患者的生命安全。

在臨床治療中，對于TIA患者通常會使用神經營養藥物、血管舒張劑和血小板藥物等進行治療。這些藥物的作用機制和效果如下：（1）神經營養藥物。這類藥物包括葉酸和維生素B6。它們作為水溶性藥物，在核酸和蛋白質的合成中起到重要作用。這樣可以減少內皮細胞的損傷，加速神經細胞的修復。神經營養藥物的作用是促進神經細胞的生長和修復，對于治療神經損傷和疾病具有重要作用。（2）血管舒張劑。尼莫地平是臨床上常用的血管舒張劑。它可以促進血管的擴張，增加腦部供血，從而減少神經元缺血缺氧損傷，改善神經功能。血管舒張劑主要用于治療高血壓和心絞痛等疾病，通過擴張血管來降低血壓和緩解心絞痛癥狀。（3）血小板藥物。阿司匹林和氯吡格雷是2種常用的抗血小板藥物。阿司匹林可以抑制血小板環氧合酶，阻斷血栓素A2的產生，從而對抗血小板聚集，防止血栓形成。氯吡格雷則可以選擇性地抑制二磷酸腺苷介導的血小板膜血小板細胞膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa復合物的激活，進一步抑制血小板的黏附，從而降低血栓形成的風險。抗血小板藥物主要用于預防和治療血栓栓塞性疾病，如心肌梗死和腦梗死等。總的來說，這些藥物通過不同的作用機制共同協作，旨在改善TIA患者的神經功能和預防血栓形成。需要注意的是，這些藥物治療需要在醫生的指導下進行，患者不應自行調整劑量或停藥。此外，針對不同患者的具體情況，可能還需要采取其他治療措施，如手術治療或生活方式調整等，促進TIA發作頻率的降低[10]。然而，口服上述藥物的吸收速度較慢。氯吡格雷只有在用常規劑量治療至少2 h后才能發揮其相應的作用。因此，在第1次給藥期間，應給予負荷劑量以促進血液藥物濃度的增加并有效控制TIA。

周翔[11]研究指出，TIA患者同時接受負荷劑量和常規劑量氯吡格雷治療，結果顯示負荷劑量氯吡格雷的臨床療效相對較高，在控制患者病情方面效果顯著。本研究中，研究組的總有效率（95.45%）高于對照組（79.55%）。推測其原因可能是服用氯吡格雷后進入肝臟，可形成硫醇衍生物，抑制血小板腺苷二磷酸受體的結合，阻斷腺苷二磷酸引起的血小板擴增，抵抗其他激動劑，減少血小板聚集，達到溶栓效果。此外，隨著劑量的增加，溶栓效果可以進一步增強，從而促進臨床療效的提高。在本研究的結果中，研究組在治療1、2周后的NIHSS評分低于對照組。這可能是因為氯吡格雷可以對抗血小板，有效抑制血栓形成，降低腦缺血風險，改善血液微循環，防止腦水腫擴大，減少對神經功能的影響。增加氯吡格雷的劑量可以增強藥物的有效性，進一步改善血液微循環，加速神經功能的改善[12]。

在本研究中，研究組治療后mRS評分低于對照組。據推測，其原因可能是氯吡格雷能阻斷非競爭性二磷酸腺苷受體引起的血小板活化和擴張反應，有效抑制血小板聚集，抑制血栓形成，有效保護血管內皮功能，促進不對稱二甲基精氨酸、基質金屬蛋白酶-9等水平的降低，減少Ⅳ型膠原和彈性蛋白的降解，避免纖維帽破裂，防止血栓栓塞，抑制血管平滑肌細胞從中膜向內膜的遷移轉化，減少腦血管損傷。初始劑量調整為300 mg/d，然后改為75 mg/d，并保持使用，可以緩解耐藥性，改善患者預后[13]。此外，研究組不良反應總發生率（6.82%）與對照組（11.36%）比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。分析原因，氯吡格雷是口服給藥的，不受抗酸劑或食物的影響。它通過肝臟代謝被身體吸收，用藥5 d后，大部分代謝產物可以通過尿液和糞便排出體外。及時使用負荷劑量進行治療不會對患者的身體產生重大影響，因此具有較高的藥物安全性。

綜上所述，TIA患者使用負荷劑量氯吡格雷可提高臨床療效，促進神經功能恢復，改善預后，且不會導致藥物不良反應增加。