根治性切除術后復發性肝細胞癌的臨床診療進展

羅元凱 楊旸 陳木河 白驍 李勇

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）仍然是一個全球性的健康威脅，發病率位居人類惡性腫瘤的第7位，其在中國的發病率很高，占全世界病例的50%以上[1]。對于HCC患者，手術切除是最常見的根治性治療方法；然而，即便HCC患者早期獲得了標準的外科根治性治療，術后仍然有很高的復發率。一般來說，40%～50%的復發發生在HCC切除術后3年內，60%～80%發生在5年內[2-3]。復發性HCC通常出現在原發灶的同一區域或相鄰區域，也可能出現在其他區域或遠處轉移。針對肝外科切除治療后發生HCC復發的病例，現階段的臨床管理路徑的主要依據還是國家衛生健康委頒布的《原發性肝癌診療指南（2022年版）》[4]。HCC復發是影響術后生存率的關鍵事件；然而，復發性HCC的臨床管理面臨著較多的挑戰，其中最主要的是缺乏有針對性的標準管理方案和普遍共識的治療指南。通過文獻綜述，文章旨在總結現有關于根治術后HCC復發管理的文獻，包括明確肝癌根治性切除的定義、診斷標準、分型分期和分別對應的治療，以滿足針對復發性HCC的管理實踐。

1 HCC根治性切除的標準

影響復發性HCC預后的因素對其臨床診療具有關鍵意義。腫瘤外科切除確保達到根治性標準是保障預后的首要條件[5]。研究發現，HCC術后復發與肝切除術的類型（范圍）、手術入路、切緣距離、手術時長、出血量和圍手術期并發癥有關，這些可能也會對術后復發性HCC的預后造成顯著影響，但相關方面的研究甚少[6]。研究復發性HCC的臨床分期，為避免外科手術方式差異對復發性HCC預后造成的影響及規避爭議，須明確HCC根治性切除的標準。

區分HCC術后復發和非根治性切除術后殘留的腫瘤組織是必要的。如姑息性切除以減輕腫瘤負擔，則為非根治性切除。肝臟惡性腫瘤沒有完全切除或者切緣陽性所導致的殘余腫瘤，則不屬于文章定義的復發性HCC。目前，在國際研究和指南中，還沒有統一或公認的定義來描述HCC的“根治性切除”。此外，值得注意的是，個體化的治療方案和術后管理是非常重要的，術中和術后的要求和標準可能會因患者的具體情況而有所不同。我國學者綜合既往多數研究的結果和文獻定義達成共識，提出根治性切除的術中和術后標準[1，7]：（1）術前影像和術中探查顯示所有腫瘤病變均被完全切除（包括衛星灶、小脈管癌栓、新病灶等）；腫瘤切緣＞1 cm，或切緣＜1 cm，但切除的標本切緣陰性。（2）沒有發現血管或膽管侵犯、淋巴結或遠處轉移；在腔靜脈、門靜脈、膽管或肝靜脈內未發現肉眼可見的癌栓。（3）排除其他疾病導致的血清甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）異常升高，術后2個月內AFP水平恢復至正常；術后2個月內的影像學檢查未見腫瘤復發征象。

2 診斷

目前臨床上診斷復發性HCC主要依據根治性切除的既往手術史和之后再次出現的HCC。我國學者目前達成的共識認為復發性HCC與原發性HCC診斷標準相同，符合指南的臨床診斷標準，即可做出臨床診斷；或可以通過腫瘤組織切除或穿刺方式進行病理確診[1，7]。

在影像學上，復發灶具有與原發腫瘤相似的特征，如動脈期強化和門靜脈期減弱。要求超聲造影、CT、MRI或肝膽特異性對比增強MRI中2種或2種以上影像學檢查顯示符合HCC的典型表現，多種影像學檢查可優勢互補[4]。目前國際上推薦使用特異性對比劑進行增強MRI檢查，以更好地區分HCC治療后的壞死性病變、出血性病變、再生結節和腫瘤復發[8]。肝臟影像報告及數據系統（liver imaging reporting and data system，LI-RADS）是專門針對HCC關于影像檢查技術、分析方法及診斷報告的詳細介紹和規范要求。LI-RADS將肝癌風險人群按良惡性的可能程度分成6個等級或無法評估，以及將HCC治療效果按腫瘤存活可能性分成3類或無法評估（見圖1）[9]。LEE等[10]為確定LI-RADS-5類對HCC的診斷性能，納入了14項研究，包括2 708項觀察結果，涉及1 841個HCC，匯總其每次觀察得出的敏感度和特異度分別為70%（61%～78%）和91%（89%～93%）。HCC作為僅依靠影像學檢查即可做出臨床診斷的惡性腫瘤，LI-RADS在原發性HCC中扮演著重要角色，已被完全納入美國肝病研究學會（American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD）2018年肝細胞癌臨床實踐指南，同樣也適用于復發性HCC的診斷，值得在臨床應用上進一步推廣普及。

圖1 LI-RADS的良惡性可能性分類和治療后腫瘤存活判斷分類

通常，復發性HCC的腫瘤標志物水平會升高，液體活檢是一種合適的方法。循環腫瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）突變分析可以在術后發現早期復發病灶，血清腫瘤標志物如AFP和α-胎球蛋白（α-fetoprotein lens culinaris agglutiin3，FP-L3）等也可以作為復發性HCC的指標之一，其中通常，隨著時間變化的數值趨勢比單次數值更有幫助，如AFP明顯升高（≥200 ng/mL）高度提示是HCC，AFP升高（≥100 ng/mL）則中到高度可能是HCC，這對早期診斷、預測預后和選擇治療方式具有積極意義[4]。然而，對于復發性HCC，目前單獨依靠臨床上常用的血清學分子標志物尚不足以達到理想的結果，這些數值可能隨著肝臟疾病活動性、腫瘤特異性和患者生活方式等而有所差異。

此外，還有一些特定的情況需要考慮。一般來說，復發性HCC的診斷可能會更加復雜，因為復發性HCC的患者曾經存在過原發性HCC，可能已經接受過一些治療，如手術切除、放療、化療或介入治療等，這可能會對檢查檢驗結果產生影響。因此，在診斷復發性HCC時，醫生需要綜合考慮患者的臨床病史、影像學檢查結果和腫瘤標志物等多個方面的信息。

3 分型

雖然HCC不同的治療方式有不同的復發風險和生存預期，但復發性HCC自身的腫瘤表型和分子異質性也有著不可忽視的影響，與HCC復發相關的危險因素在很大程度上與腫瘤特異性參數有關。最近的一項回顧性多中心研究報告稱，756例接受根治性肝切除術的患者中，復發率為45.5%[3]。其中，HCC復發風險增加以及預后較差的因素包括腫瘤多結節性、大病灶（≥5 cm）、大血管或微血管淋巴管侵犯、術前高AFP水平、巴塞羅那臨床肝癌分期系統（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）分期較晚。由于術后的高復發率和腫瘤多樣性，復發性HCC長期預后及管理仍具有挑戰性。因此，HCC療效的提高很大程度上取決于準確預測和有效控制復發。

根據HCC復發的位置分型，肝內復發是指局限于肝臟部位出現新的腫瘤灶。這可能是由于原發腫瘤細胞在手術前已經存在但未被檢測到，或者手術切除后肝內其他部位發生了新的癌性病變，肝內復發占復發性HCC的68%～96%[1，11]。與之相對的是肝外復發，是指HCC在手術后擴散到其他器官或組織，如肺、骨、淋巴結等。單純的肝外復發僅占8.1%，通常發生在手術后的較長時間內。肝外轉移常同時合并有肝內復發，即混合型復發[12]。

肝內復發又可根據起源方式分型，鑒定HCC復發的起源可以極大地幫助準確選擇有效的治療方法。分別為單中心起源（也稱單克隆起源）和多中心起源（也稱多克隆起源）。前者是原發性HCC病灶切除后，現有手段難以查見的殘留腫瘤細胞繼續生長或在術前術中已發生的肝內其他部位微小癌灶通過肝內播散或浸潤引起的肝內轉移（intrahepatic metastasis，IM）。后者是由原本正常的肝細胞發生的惡性轉變，形成不源于原發癌灶的多中心發生（multicentric occurrence，MO）的復發性HCC。針對HCC復發起源的鑒別，最早的方法是基于HCC復發時間（time to recurrence，TTR），即將在術后較早復發的HCC定義為IM，而術后較晚復發的HCC定義為MO，一般認為早期復發的HCC預后較差。多數研究以TTR 2年為界，即術后2年內的復發定義為早期復發，而2年之后的為遠期復發。然而，也有部分研究將術后1年內甚至6個月內的復發定義為早期復發[13]。因此，對于早期和遠期復發的時間界定目前存在爭議，需要進一步研究證據來確定[1，14]。我國學者基于近10余年的大樣本肝癌專病隊列運用多重生物學分析方法構建了肝癌術后“復發四分型”新模式：Ⅰ型—肝內單發寡復發型；Ⅱ型—肝內多發寡復發型；Ⅲ型—進展復發型（復發伴隨大血管侵犯或肝外轉移）；Ⅳ型—超進展復發型。4種類型復發患者表現出了截然不同的無瘤生存期（disease free survival，DFS）和總生存期（overall survival，OS），如即使是早期復發，肝內單發復發型通常預后較好，有機會進行潛在的治愈性治療。相比之下，復發腫瘤負荷大和（或）存在肝外轉移的患者（Ⅲ～Ⅳ型），無論TTR如何，治愈率仍然較低，預后較差，這對預測復發性HCC的預后有重要的指導意義[15]。

基于分子病理學手段、基因組學技術以及腫瘤的分化情況，相關領域的學者對復發性HCC的起源鑒別方法進行了較多的探索和嘗試，如DNA甲基化模式檢測、線粒體D環區突變模式分析等檢測以及比較基因組雜交分析（comparative genomic hybridization，CGH）、miRNA譜試分析等基因組和轉錄組學分析方法加以區分[16-17]。但這些鑒別方法的敏感度和特異度均不理想，部分手段還會受主觀因素的影響。此外技術流程較復雜，需要獲取復發和原發的腫瘤樣本并進行分析和比較[18-19]。由于可靠性不足和技術難度較大，這些手段尚未得以在臨床廣泛應用，亟待進一步研究和改進。

4 臨床分期

正確的臨床分期是制定個體化治療流程和預測預后的關鍵。迄今為止，還沒有權威的專門針對復發性HCC的臨床分期標準。BCLC被認為是原發性HCC最合理的分期標準[20]。然而，它是否適用于復發性HCC尚不清楚。盡管如此，原發性HCC分期方案（如BCLC分期系統）通常被外推運用于幫助預測結果和指導復發性HCC的臨床決策。YAO等[21]研究了BCLC分期對復發性HCC的適用性，并證明了在不同BCLC分期的復發性HCC個體具有與原發性HCC相似的總體生存期等預后指標，從而驗證了BCLC分期系統在復發性HCC背景下的可行性。作者認為BCLC分期系統或許適用于復發性HCC，但不夠精確，在這種情況下，進一步研究復發性HCC的流行病學、生物學和臨床特征至關重要。制定復發性HCC的臨床分期標準，有助于為患者制定更精準、個體化的治療方案，提高治療效果。

目前流行的權威分期方案，如BCLC和中國肝癌分期方案（China liver cancer staging，CNLC），并不是為了指導復發性HCC的治療或決策而制定的。因此，這些分期系統和診療指南不應籠統地應用于復發性HCC患者。近來的研究數據表明原發腫瘤的形態學參數以及復發時間、肝外擴散以及復發結節的大小和數量是復發性HCC長期結果的主要決定因素，更有助于預測復發后的總生存期和無瘤生存期[21]。TOYAMA等[22]為進一步開發新的分期系統，納入了861例HCC病例，基于復發次數、Child-Pugh評分、＜3 cm且無血管侵犯的結節以及AFP水平，開發了一個既可適用于原發性HCC也可適用于復發性HCC的評分系統，可反映HCC患者進展情況、治療反應和肝功能，與其他評分系統相比具有更強的判別能力。

最佳的復發性HCC分期策略應盡可能多地納入疾病相關信息。原則上應考慮腫瘤特異性特征（即結節的大小和數量、復發部位以及血管浸潤等其他提示侵襲性的病理特征）、肝臟功能情況（如基于影像學和血清學檢查的肝硬化以及肝炎病毒活性評估），以及治療史的詳細信息。此外，分期系統應明確區分單中心起源和多中心起源的復發性HCC，而且對患者進行預后分層，并提供治療手段的建議。

5 治療策略

PAPACONSTANTINOU等[20]設計了一個復發性HCC的管理流程圖（圖2），但是尚未得到大規模的驗證以及廣泛普及，目前僅供參考。另一個診療流程圖對單中心和多中心起源的復發做了區分（圖3），但它是針對肝移植治療后復發的HCC，具備一定的參考價值和認可度[23]。

圖2 復發性HCC的管理流程建議圖。射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）；經導管肝動脈化療栓塞（transarterial embolization，TACE）

圖3 肝移植后復發性HCC的診治建議。鈣調神經磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitors，CNIs）；哺乳動物雷帕霉素靶向抑制劑（mammalian target of rapamycin inhibitor，MTORi）；立體定向放療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）；釔90局部內放射治療（Y90 selective internal radiation therapy，SIRT）

復發性HCC的治療策略需要多學科聯合支持，可以采用的手段包括射頻消融、外科再切除、肝移植、靶向和免疫治療，同時考慮腫瘤大小、位置和肝功能代償情況以及基礎性疾病。國內有學者針對切除術后復發性HCC建立了再切除的生存預測模型，推薦預測生存較好者行再次外科切除術[24]。由于術后復發患者肝剩余體積減小，肝儲備功能受損，腹腔術區存在粘連，以及患者通常對再次手術心存顧慮；因此，再切除術前需進行全面評估。現有研究結果表明，再切除術后5年生存率為35.2%～72.0%[25-26]。如果復發灶是肝內復發，且患者的肝功能良好，再切除是一種有效的治療方法。此外，再切除對遠期復發療效相對較理想，部分患者甚至可以從第3次或更多次肝切除中生存獲益，TTR越短的復發性HCC越不適宜該治療[27]。再次切除腫瘤組織或許可以延長患者的生存時間。然而，僅有手術切除可能無法完全控制復發，因此需要結合其他治療方法。

對于局限于肝內復發的HCC，射頻消融、TACE和局部放療等可以考慮。射頻消融是一種通過高溫破壞腫瘤組織的方法，具有并發癥相對可控、住院周轉快、手術費用低等優點。TACE可以通過導管直接輸送化療藥物到腫瘤部位并長時間留存，同時對腫瘤供血血管有栓塞作用。放療可以通過放射線引起永久性DNA損傷，導致腫瘤細胞的壞死和凋亡。國內學者對240例復發性HCC平均分2組進行再切除與經皮消融治療，結論表明對于早期復發性HCC，2組患者的生存結局和安全性沒有顯著差異；對于癌灶直徑＞3 cm或AFP水平＞200 ng/mL的患者，重復肝切除術可能有著更好的局部疾病控制和生存結局[28]。然而，惡性腫瘤具有轉移和擴散的特性，局部治療存在天然的局限性，因此需要結合全身系統性治療。

靶向和免疫治療是一種針對腫瘤特定分子靶點和細胞信號通路，或通過調節患者的免疫系統、腫瘤微環境來抑制腫瘤細胞的治療方法。靶向治療藥物如索拉非尼、侖伐替尼等，免疫治療藥物如程序性死亡受體-1（programmed cell death protein 1，PD-1）抑制劑和細胞毒T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）抑制劑可以抑制腫瘤生長和擴散，延長患者的生存時間。總體上，靶向治療的總體生存時間約為1年，且客觀反應率偏低，仍急需新藥物的替代[29]。目前，國內和國際針對靶向和免疫治療的研究，還有大量的臨床試驗和實踐正在進行中。

7 小結與展望

復發性HCC的研究中存在一些問題和挑戰，同時也有一些未來的研究方向可以探索。目前對于根治性切除的定義較為模糊，對HCC的復發機制的認識相對有限，進而在某種程度上限制了對復發性HCC分期分型以及治療的研究進展。未來的研究可以探索分子機制、細胞信號通路、腫瘤微環境等方面的變化，以揭示復發的機制，鑒別復發性HCC的類型，并針對早期復發和晚期復發開展更多相關的高質量臨床研究和研發相應的新藥。

目前的主流的臨床分期系統如BCLC和CNLC等并沒有明確區分單中心和多中心起源的復發性HCC，也沒有對腫瘤特征如微血管侵犯等情況進行細分。復發性HCC可能具有不同的生物學特征和預后，這需要未來基于大樣本、多組學的研究加以進一步解決，探索建立個體化的臨床分期。

當前針對復發性HCC的不同治療手段有各自的局限性，單獨應用尚難以取得令人滿意的療效。優化和明確根治性切除的手術標準、科學選擇手術時機及研發新的抗復發技術，可從源頭上減少復發風險。同時，開發早期診斷標志物對于復發性HCC的早診早治非常重要。未來的研究可以探索新的分子標志物、影像學技術、液體活檢等方法，以提高復發性HCC的早期診斷水平。

綜上所述，未來的研究方向包括深入了解復發機制、設計區別單中心和多中心起源復發的臨床診療路徑以及開發早期診斷標志物。這些研究將有助于提高復發性HCC的診斷和治療水平，最終改善患者的預后和生存率。