肝臟、雙肺同時發(fā)生的上皮樣血管內皮瘤影像表現一例并文獻復習

陳少芳，莊丹萍，金紅濤，胡根文*

本文為回顧性研究，遵守《赫爾辛基宣言》，經過深圳市人民醫(yī)院倫理委員會審核批準，免除受試者知情同意，批準文號：LL-KY-2021059。

患者女，35 歲。因發(fā)現肝內占位10 天入院。查體腹部平坦無壓痛，肝脾肋下未觸及，全身淺表淋巴結無明顯腫大，實驗室檢查包括血常規(guī)、肝功能、乙肝五項、丙肝抗體及腫瘤標志物等均未見異常。

影像學表現：入院10 天前門診超聲示肝臟形態(tài)失常，肝內多發(fā)稍低回聲團及肝右葉內強回聲斑（圖1A）。 逐行腹部計算機體層成像（computed tomography, CT）：肝內多發(fā)大小不等的低密度腫塊，邊界尚清，最大腫塊約66 mm×45 mm×30 mm，鄰近肝包膜皺縮，增強掃描呈漸進性強化（圖1B～1D）。5天后行腹部MRI：肝內多發(fā)T2WI不均勻高信號病灶，邊界清，鄰近肝包膜皺縮，彌散加權成像（diffusion-weighted imaging, DWI）未見明顯彌散受限（1E）。釓塞酸二鈉（gadolinium ethoxybenzyl diethyle netriamine pentaacetic acid, Gd-EOB-DTPA）增強掃描動脈期及門靜脈期病灶呈輕度強化，移行期呈漸進性向心強化，其內強化不均，呈云絮狀，肝膽期未見對比劑攝取呈低信號（圖1F-1H）。肺部CT：兩肺多發(fā)結節(jié)影，部分融合邊緣呈分葉狀，較大者約21 mm×12 mm×8 mm，瘤內見少許砂粒樣高密度影，瘤周見纖維條索影，鄰近胸膜牽拉凹陷，增強掃描示較大結節(jié)呈輕度強化（圖1I）。入院后正電子發(fā)射計算機體層成像（positron emission tomography/computed tomography, PET/CT）示肝內多發(fā)低密度灶、雙肺多發(fā)結節(jié)，伴氟脫氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose, FDG）不同程度攝取增高（圖1J～1K）。

圖1 女，35歲，肝臟、肺上皮樣血管內皮瘤。1A：經腹超聲示肝內多發(fā)大小不等低回聲團塊；1B～1D：腹部計算機體層成像（CT）平掃顯示肝內多發(fā)低密度腫塊，大小不等，部分病灶融合，鄰近肝包膜皺縮，CT增強示病灶呈漸進性強化；1E：腹部MRI平掃顯示肝內多發(fā)T2WI不均勻高信號病灶，邊界清楚，鄰近肝包膜皺縮；1F～1H：釓塞酸二鈉（Gd-EOB-DTPA）增強MRI動脈期病灶呈輕度強化，移行期呈漸進性向心強化，其內強化不均呈云絮狀，肝膽期呈低信號；1I：肺部CT 平掃顯示兩肺多發(fā)結節(jié)影（箭）；1J～1K：正電子發(fā)射計算機體層成像（PET/CT）分別顯示肝臟多發(fā)低密度灶、雙肺多發(fā)結節(jié)，伴氟脫氧葡萄糖（FDG）攝取不同程度增高；1L：肝組織病理，鏡下（HE 100×400）肝細胞間見大量原始血管腔，間質黏液樣變；1M：肺組織病理，鏡下（HE 40×200）見結節(jié)狀的黏液軟骨樣變背景上分布少許非典型細胞，病變外周細胞密度較豐富，部分細胞胞質內空泡形成。Fig.1 Female, 35 years old, epithelioid hemangioendothelioma of liver and lung.1A: Abdominal ultrasound shows multiple low-echo masses of varying sizes in the liver; 1B～1D: Abdominal computed tomography (CT) scan shows multiple low-density masses of different sizes in the liver, with some lesions fuse together and adjacent hepatic capsule wrinkled.Contrast-enhanced CT scan shows progressive enhancement of the lesion; 1E: Abdominal MRI scan demonstrate multiple heterogeneous hyperintense lesions on T2WI in the liver with clear boundaries and adjacent hepatic capsule wrinkled; 1F～1H: Gd-EOB-DTPA (gadolinium ethoxybenzyl diethyle netriamine pentaacetic acid) enhanced MRI shows mild enhancement of the lesion in arterial phase, progressive centripetal enhancement in transitional phase, heterogeneous enhancement with a cotton-like appearance, and low signal intensity at hepatobiliary stage; 1I: Chest CT scan shows multiple nodules in both lungs (arrows); 1J～1K: PET/CT (positron emission tomography/computed tomography) shows multiple low-density lesions in the liver and multiple nodules in the lungs, with varying degrees of increased fluorodeoxyglucose (FDG) uptake; 1L: Microscopically (HE 100×400) there are a large number of primitive vascular lumina between hepatocytes, as well as interstitial mucoid degeneration; 1M: Microscopically (HE 40×200) a few atypical cells are distributed on a background of nodular mucoid chondroid metaplasia.The peripheral cells of the lesion are abundant, and some of them form vacuoles in the cytoplasm.

逐行CT 引導下經皮肝、肺穿刺活檢，病理結果：（肝組織）穿刺標本，送檢肝組織肝板未見明顯增厚，肝細胞間見大量原始血管腔，間質黏液樣變（圖1L）；免疫組化：CK（弱+）、CD34（+）、ERG（+）、CD31（+）、FLI-1（+）、TFE-3（-）、EMA（-）、Vimentin（+）、Hepatocyte（肝細胞+）、AFP（-）、GS（-）、GPC3（-）、CK7（-）、CK19（-）、HMB45（-）、Ki-67（3%+）、SMAD4（+）、Napsin A（-）、TTF-1（-）、SMA（-）。（肺組織）送檢肺組織，結節(jié)狀的黏液軟骨樣變背景上分布少許非典型細胞，病變外周細胞密度較豐富，部分細胞胞質內空泡形成（圖1M）；免疫組化：CD31（+）、CD34（+）、ERG（+）、Factor 8（+）、Ki-67（約2%+）、TTF-1（-）、CK（-）。病理診斷：肝上皮樣血管內皮瘤（epithelioid hemangioendothelioma, EHE），肺EHE。患者未接受手術治療，出院一年后宮內妊娠，近期電話隨訪妊娠及全身情況良好。

討論EHE 是一種罕見的具有潛在轉移能力的低度惡性腫瘤，發(fā)病率約為1/100 萬[1]。好發(fā)于軟組織、骨骼、肝臟、肺等臟器。本例患者同時患有肝和肺的EHE，在臨床上更為罕見。對于多部位發(fā)生的EHE，區(qū)分它們是獨立病灶還是病灶轉移而來是一項重大挑戰(zhàn)。本例的影像學檢查顯示肝臟和雙肺呈多灶且彌散分布，PET/CT 顯示病灶的代謝活動增強，此外并未發(fā)現其他器官出現明顯病變。在臨床上，肝臟和肺部是EHE 的好發(fā)部位。此病例在病理鏡下觀察到肝臟和雙肺的病變形態(tài)相同，且均未發(fā)現脈管侵犯和瘤栓形成，難以判斷其是原發(fā)或是轉移病灶。綜合臨床表現、影像和病理學檢查，我們傾向于認為本患者為多中心起源，即肝臟和雙肺同時發(fā)生EHE病變。

EHE 通常呈多結節(jié)性表現，腫瘤大體形態(tài)無包膜，切面呈灰白或灰褐色，可伴囊性變及鈣化。鏡下瘤細胞胞質豐富、嗜酸性，多數瘤細胞的胞質內含有空泡，其中可見紅細胞，類似于原始血管腔。肺EHE常以分葉狀或結節(jié)狀出現在肺泡腔內，肺泡壁結構相對正常，結節(jié)中心瘤細胞稀疏，間質呈黏液軟骨樣或玻璃樣變，可能出現明顯的壞死，并伴有鈣化和膽固醇結晶。肝臟EHE常呈多灶性分布，腫瘤細胞常浸潤肝竇，導致肝板萎縮、破壞，瘤細胞可在薄壁血管腔內形成乳頭狀突起，似脈管內瘤栓。免疫組織化學染色是確診EHE最有效的輔助手段，彌漫強陽性的血管內皮標記物表達，且SMA陰性是重要的確診依據。

影像學上肝臟EHE 可分為單發(fā)結節(jié)型、多發(fā)結節(jié)型和彌漫融合型，多發(fā)結節(jié)型后期可逐漸進展為彌漫融合型[2]。病灶延伸至包膜可出現“包膜皺縮征”，其與腫瘤中心出現壞死囊變后塌陷、纖維組織增生的牽拉作用以及未受累肝段的代償性肥大相關，該征象重要但不具有特異性[3]。部分病灶可出現典型的“靶征”：病灶中央區(qū)域以乏血供的纖維硬化組織為主，MRI 平掃T1WI 呈低信號，內見更低信號區(qū)，T2WI 呈高信號，內見更高信號區(qū)。中間層是富含腫瘤細胞的環(huán)形區(qū)域，T1WI 呈稍低信號，T2WI 呈稍高信號。外周則為病灶與正常肝組織之間的乏血供帶，表現為低密度/信號環(huán)。病灶可有鈣化，多為點狀、結節(jié)狀、斑塊狀。肝臟EHE 的強化方式取決于其組織特征，當腫瘤邊緣細胞生長活躍并具有血管結構時，腫瘤會呈現出邊緣環(huán)形的強化；如果腫瘤內部含有纖維間質和缺乏血管的纖維硬化區(qū)，則會呈現漸進性的強化；當腫瘤體積較大時，內部纖維間質的含量與分布的不同會導致腫瘤呈現出云絮狀的強化模式[4]。此外，肝臟EHE 還具有兩個典型征象，即早期的“瘤內血管征”、晚期的“棒棒糖征”，前者門脈期見病灶內有靜脈小分支穿行其中，后者是肝內肝靜脈或門靜脈主干或其分支伸向病灶時逐漸變細并在病灶邊緣終止，形成似“棒棒糖”的征象[5]。文獻報道[6]Gd-EOB-DTPA 增強肝膽期肝臟EHE呈低信號缺如，推測是因EHE 細胞不表達OATP1B3，不能轉運EOB有關。本例肝臟EHE符合上述主要影像特點。

肺EHE 的CT 影像具有一定的特征，常表現為雙肺多發(fā)散在結節(jié)，主要分布于支氣管血管周圍；結節(jié)大小不等，通常＜2 cm[7]；小結節(jié)形態(tài)多規(guī)則，稍大結節(jié)邊緣可見淺分葉，文獻報道[8]胸膜下結節(jié)多為楔形、多邊形，且可見長索條與胸膜牽拉。結節(jié)內可出現砂粒樣鈣化，此征象較為典型，主要因病灶間質內透明樣變、黏液樣變的鈣鹽沉積。小結節(jié)強化不明顯，較大結節(jié)或腫塊呈輕度延遲強化[9]。本例較大結節(jié)符合上述改變。此外，惡性程度高的肺EHE 侵犯鄰近胸膜后，胸膜增厚，常伴胸腔積液[10]。

鑒別診斷：由于EHE 較為罕見且臨床缺乏特異性，故易誤診。肝臟EHE需與以下疾病相鑒別：（1）轉移瘤，多有原發(fā)腫瘤病史，多無“包膜皺縮征”“棒棒糖征”或“瘤內血管征”；（2）膽管細胞癌，也可有“包膜皺縮征”，但常常伴有肝內膽管擴張，不典型膽管細胞癌與EHE鑒別較困難；（3）血管肉瘤，因與肝臟EHE同為血管源性腫瘤，影像表現較接近，但血管肉瘤多見于老年男性患者，惡性程度非常高，腫瘤容易出血，影像學上多為復雜密度/信號，且易發(fā)生轉移、出現淋巴結腫大等。肺EHE需與以下疾病相鑒別：（1）肺結核，病灶好發(fā)于上葉尖后段、下葉背段，而EHE 多沿支氣管血管束分布，另外，患者多有結核中毒癥狀、抗結核治療有效有利于兩者鑒別；（2）結節(jié)病，好發(fā)于中青年女性，可見肺門淋巴結對稱性腫大及沿外周淋巴管分布的肺結節(jié)及纖維條索，最終需依靠病理確診。

目前EHE尚無統(tǒng)一的治療方案，對于無癥狀者或局限性病灶的治療，建議觀察或早期手術切除；若腫瘤很小并且有手術禁忌證，射頻消融也可作為選擇；多灶性肝EHE則須考慮肝移植；對于不能切除或廣泛轉移性的病灶則可采用全身療法，如化療、靶向治療，目前抗腫瘤血管生成類的靶向藥物如帕唑帕尼，通過與VEGF特異性結合從而阻止其與受體相互作用，已顯示出較大治療潛力，但仍需更大規(guī)模的研究來證明其療效；放療通常可作為姑息治療的一種手段[11]。

綜上所述，EHE 是一種罕見的低度惡性腫瘤，發(fā)生于多器官的EHE更為罕見。雖然目前EHE的明確診斷有賴于病理檢查和免疫組化，但通過識別其影像學特點有利于提高對EHE 的認識，降低誤診率，改善患者預后。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：胡根文設計本研究的方案，對稿件重要的內容進行了修改，獲得了國家自然科學基金面上項目資助；陳少芳起草和撰寫稿件，獲取、分析和解釋本研究的數據；莊丹萍、金紅濤獲取、分析或解釋本研究的數據，對稿件重要的內容進行了修改；全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。