抗黑色素瘤分化抗原5抗體陽性皮肌炎合并間質性肺疾病亞型：臨床特征與預后分析

楊闞波，盧 昕，王國春，陳 芳

（中日友好醫院 風濕免疫內科，100029）

皮肌炎（dermatomyositis，DM）是一種以皮膚、肌肉和肌肉外器官受累為特征的特發性炎性肌病。在DM 的多種并發癥中，間質性肺疾病（interstitial lung diseas，ILD）尤為嚴重，它直接影響患者的預后。特別是抗人黑色素瘤分化抗原5（melanoma differentiation antigen 5，MDA5）抗體陽性的DM 患者，其間質性肺病（ILD）的風險顯著增加，且常表現為快速進展的間質性肺疾病（rapid progressive interstitial lung disease，RPILD）[1～3]。目前對MDA5-DM 患者，特別是RPILD 患者的治療策略存在爭議。RPILD 患者是否能從高劑量糖皮質激素中獲益尚不清楚。本研究旨在將MDA5-DM 患者劃分為不同類型，并描述和比較不同類型患者的臨床特征和預后。同時，我們將探討治療策略，特別是糖皮質激素劑量對不同臨床類別的MDA5-DM患者預后的影響。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

研究對象為2012年1月—2021年7月中日友好醫院風濕免疫科收治的DM 患者272 例。本研究獲得中日友好醫院倫理委員會批準（審批號2016-117）。從病歷記錄中提取患者臨床表現、實驗室資料和治療策略。皮肌炎診斷根據Bohan和Peter 標準[4]和2018 歐洲神經肌肉中心皮肌炎分類診斷標準進行診斷[5]。ILD 的診斷基于高分辨率CT。RPILD 定義為呼吸系統癥狀開始1個月內放射學表現肺間質改變惡化，伴有進行性呼吸困難和低氧血癥。緩慢進展間質性肺疾病（chronic progessive interstitial lung disease，CPILD）定義為診斷超過3 個月緩慢進展的ILD[6]。初治患者定義為未接受DM 相關激素及免疫抑制劑治療。

1.2 納入和排除標準

納入標準：（1）確診為DM；（2）抗MDA5 抗體陽性；（3）患者從初始治療開始后至少可進行24周治療策略隨訪。排除標準：（1）未接受治療者；（2）合并其他結締組織病；（3）無法獲得初始治療策略的患者。

1.3 血清自身抗體的檢測

采集MDA5-ILD患者初次住院及隨訪期間的血清樣本，用Eppendorf 管分裝后，儲存于-80℃冰箱，待測。抗核抗體、抗ENA 抗體、肌炎抗體譜（含MDA5抗體）均采用商業試劑盒（德國歐蒙）進行檢測。使用ELISA 法檢測抗體滴度，驗證MDA5 抗體是否陽性[7]。每個樣品重復進行3 次檢測以確保準確性。

1.4 統計學方法

應用SPSS17.0 統計軟件。數據采用均數±標準差或中位數（四分位數）表示。計量資料采用單樣本K-S 擬合優度檢驗判斷數據是否為正態分布，如為正態分布采用t檢驗或方差分析進行組間比較；非正態分布采用Kruskal-Wallis 檢驗進行多組間比較及兩兩比較。計數資料組間比較采用卡方檢驗。多組比較P＜0.05 時進一步做兩兩比較。采用Cox多因素進行預后分析。均為雙側檢驗，P＜0.05被認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料分組

272 例DM-ILD 患者呈抗MDA5 抗體陽性。排除了25 例合并其他結締組織疾病的患者、1 例未接受治療的患者和27 例初始治療方案不明確的患者后，共有219 例患者納入本研究。患者被分為3 組：組1 為98 例初治RPILD 患者，RPILD 在治療前發生；組2 為50 例治療過程中發生RPILD者；組3為71例CP-ILD患者。

2.2 組間臨床特征的比較

表1示3組患者的臨床特征，組1、組2患者的病程和RPILD 發生時間的差異有統計學意義（P=0.008，P＜0.001）。組2 與組3 患者相比，起病時發熱發生率、ANA和抗Ro-52抗體陽性率更高，基線T 淋巴細胞計數更低，差異均有統計學意義（P＜0.05）。組1 和組3 患者比較，發病年齡較大，病程較短，關節炎/痛發生率較低，起病時發熱發生率較高，差異均有統計學意義（P＜0.05）。實驗室檢查數據，組1患者的乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、血清鐵蛋白、紅細胞沉降量（ESR）、C反應蛋白（CRP）水平較高，而CD3 和CD4 T 淋巴細胞計數較低，差異均有統計學意義（P＜0.05）。此外，組1 患者的ANA 和抗Ro52 陽性率也較高，差異均有統計學意義（P=0.02，P=0.024）。

表1 患者分組臨床特征的比較 n（%），M（P25，P75）

2.3 死亡患者比例和時間分布的比較

本研究MDA5-DM 患者的中位隨訪期為4年，共58 例死亡（表2）。組1 死亡40 例，組2 死亡17 例，組3 死亡1 例。組1 和組2 的死亡率分別為40.8%和34%，顯著高于組3 的1.4%，差異有統計學意義（P＜0.001）。距初始治療，患者死亡時間劃分為：12 周內、12～48 周、超過48 周。3 組間死亡時間分布的差異有統計學意義（P＜0.05）。組1 死亡患者中，70%在12 周內死亡；而組2 死亡患者中，64.7%發生在12 周后。組3 中僅有1 例死亡，死亡時間大于48周。

表2 3組患者死亡時間分布 n（%）

2.4 預后的危險因素分析

由3 組患者的臨床病程和預后不同，我們分別對預后危險因素進行分析。組3 患者的死亡率較低（1.4%），故我們僅對組1 和組2 患者的預后進行了分析。

2.4.1 組1患者預后危險因素分析

到隨訪結束時，組1 有40 例患者死亡。單因素分析顯示，死亡組患者病程較短（P=0.017），RPILD 發生年齡更大（53.9±8.9 歲）（P=0.023），LDH 升高（P=0.001）和縱隔氣腫（P=0.04）發生率高，基線氧合指數（TOI）（291±82）（P=0.005）和血清鐵蛋白（P=0.024）是死亡發生的危險因素。在治療策略方面，死亡組患者進行激素沖擊的比例更高（52.5%）（P=0.002），該組最初4周（95mg）和8周（83mg）的激素平均劑量均高于生存患者（P＜0.05）。此外，死亡組中未使用任何免疫抑制劑的比例較高（52.5%）（P＜0.001）。免疫抑制劑的種類差異無統計學意義（P＞0.05）。Cox 多因素預后分析（表3）顯示，發病年齡、LDH 和初始4 周平均激素用量是預后的獨立危險因素，而使用免疫抑制劑則為預后保護性因素（HR 0.316，95%CI 0.155～0.646）。

表3 組1患者Cox多變量患者分析

2.4.2 組2患者預后的危險因素

組2 患者（50 例）治療前無嚴重肺部疾病，但治療過程中出現突然肺加重，其中17 例死亡。分析了臨床特征、實驗室數據和治療策略等相關因素：死亡患者的向陽疹陽性率、靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）使用率和氧合指數水平均低于生存患者。Cox 多因素分析（表4）顯示，肺病變加重時低水平的氧合指數是獨立的危險因素（HR 0.969，95%CI 0.956～0.983），而IVIG 的使用是預后的獨立保護因素（HR 0.2，95%CI 0.12～0.33）。

表4 組2患者Cox多變量預后危險因素分析

2.4.3 組2死亡患者的臨床特征及治療分析

17 例死亡患者中，男性占58.9%，年齡35～65歲。淋巴細胞減少在15 例（93.8%）患者中觀察到，所有患者在肺部加重時出現高鐵蛋白血癥，8例（57.1%）在肺部病變突然加重時氧合指數降至300 以下。初始激素治療劑量為0.5～2mg/kg/d。在肺部病變加重前，1 例患者接受了激素沖擊治療，6例患者在病情加重后接受了此治療。

在免疫抑制治療方面，5 例患者使用環磷酰胺，3 例使用他克莫司，1 例使用環孢素，1 例使用嗎替麥考酚酯。在肺部惡化期間，12 例（70.6%）患者檢出了肺炎克雷伯氏菌、金黃色葡萄球菌、真菌、巨細胞病毒、EB 病毒、結核分枝桿菌等特異性病原體，其中6例患者出現了多重感染。

3 討論

抗MDA5 抗體陽性的DM 患者常表現為一種特別嚴重的并發癥，即RPILD。這種病癥以其迅速惡化的肺功能和低生存率而備受關注。近年來，RPILD 在DM 患者中的識別和治療已成為臨床研究的重點。本研究旨在深入探討MDA5-ILD患者的臨床特征、治療方案及其預后的差異。通過對MDA5-ILD 患者進行分類，我們分析了不同類型患者的臨床表現、治療策略和預后。

3.1 MDA5-DM伴RPILD患者預后的危險因素

由于肺部疾病快速進展，本研究組1 患者初始治療后死亡率高達40.8%，并且70%的患者在初始治療后的12 周內死亡。來自日本的一項研究顯示，RPILD 患者的死亡率為43.7%[8]，國內研究發現RPILD 患者的死亡率為56.3%[9]，與我們的結果類似。組1患者發病年齡及LDH水平是死亡獨立危險因素。有研究亦發現高齡是此類MDA5-DM-ILD 患者的死亡危險因素[9]。本研究也嘗試分析治療對預后的影響。我們發現激素沖擊和治療初始4 周激素量過大是組1 患者預后危險因素，并且初始4 周平均激素量過大是預后獨立危險因素。一項日本研究表明，MDA5-DM 伴RPILD 進展迅速，需要采用積極聯合治療方案，包括高劑量的糖皮質激素和免疫抑制劑[10]。然而，這些傳統強化治療并不能改善患者預后。因此最近的研究正在尋找新的治療方法，包括多粘菌素b 血液灌流[11]，抗CD20 抗體[12，13]、托法替尼[14，15]和巴利昔單抗[16]。本研究中亦發現這組患者并沒有從高劑量糖皮質激素治療中獲益，無論是激素沖擊療法還是更高劑量的糖皮質激素應用，均未能顯著改善這些患者的預后。這一現象可能有多重原因。首先，部分患者對激素治療表現出抵抗性[17]。這種抵抗可能與個體差異有關，影響治療效果。其次，我們觀察到，這些患者在疾病發作初期就出現了淋巴細胞計數降低的情況，這可能是免疫功能缺陷的一個標志。在這種情況下，應用大劑量的激素可能會進一步損害已受損的免疫系統，增加致命感染的風險。基于以上觀察，我們建議在處理難治性RPILD 患者時，應考慮探索新的治療方法，而非依賴高劑量的激素治療。未使用免疫抑制劑也是預后獨立危險因素，一項研究表明未接受三聯治療（潑尼松龍、鈣調磷酸酶抑制劑及環磷酰胺）作為初始治療的患者預后較差[18]。死亡組未使用免疫抑制劑的比例升高，一方面可能是因為本組RPILD患者通常在治療后短時間死亡，無足夠時機加用免疫抑制劑，另一方面提示對于本組患者應早期加用免疫抑制劑。

3.2 RPILD發生在治療后的MDA5-DM患者預后危險因素

第2 組患者雖然也是RPILD，但起病程與第1組并不相同。這組患者在治療后的某段時間突然出現肺部病變惡化，其原因更加復雜，治療也更加困難。組2患者預后分析提示使用IVIG是預后的保護因素。研究表明，IVIG可能是與難治性間質性肺病[19，20]相關的一種新的備選治療方法。值得注意的是，死亡患者與生存患者使用糖皮質激素沖擊治療的比例無統計學差異，說明糖皮質激素沖擊治療并沒有改善本組患者的預后。本研究中這組患者17 例死亡，一部分很難區分死亡原因是原發病活動還是嚴重感染導致RPILD。本研究發現，70.6%患者的直接死亡原因可能是嚴重感染，一方面在這些患者血液、痰或者肺泡灌洗液中找到了病原學證據，另一方面這些患者肺部病變明顯加重時無皮肌炎活動的其他證據。

3.3 MDA5-DM 患者中避免ILD 進展為RPILD 的保護性因素

第3 組ILD 患者的臨床病程較輕，這組患者的發熱發生率較低，同時在血液生化指標方面，LDH、血清鐵蛋白、ESR 和CRP 的水平也相對較低，疾病初期的T 細胞計數較前2 組患者高。這提示我們，正常的T 細胞計數和低水平的鐵蛋白可能是預防肺部疾病進展的重要保護性因素。T細胞在調節免疫反應和維持免疫平衡中發揮著關鍵作用，而鐵蛋白水平的升高通常與炎癥活動度相關。因此，這些指標的正常或低水平可能反映了較低的炎癥活性和更穩定的免疫狀態，從而有助于改善患者的臨床預后。

綜上所述，本研究將MDA5-DM 患者分為3種類型，他們在臨床特征和預后上存在差異。對于RPILD 患者，激素沖擊治療或者過大劑量的激素治療并不能改善患者預后。但本研究為單中心回顧性研究，結果可能受其他潛在因素影響，尚需進一步的前瞻性和多中心研究來確定MDA5-DM患者的初始激素治療劑量。