超聲心動圖聯合血清cTnI、GDF-15檢測對老年乳腺癌患者術后化療心臟損傷的評估價值

高正興,郝金利,劉 鵬,達 永

(1.北京市大興區人民醫院 腫瘤內科,北京102600;2.北京豐臺右安門醫院 腫瘤科,北京100069)

乳腺癌(breast cancer,BC)是主要發生于女性乳房腺上皮組織的腫瘤,近年來,在老年人中有較高的發病和死亡率[1-2]。手術結合放療、化療為BC的常見治療方法。表柔比星等蒽環類藥物具有較強細胞毒性,常被作為一線化療藥物,聯合其他藥物可有效提高BC患者長期生存率[3]。但蒽環類藥物有心臟毒性,可影響患者心臟功能,若不及時干預,可導致心臟發生器質性損傷[4]。目前,臨床仍缺乏簡便、有效監測蒽環類化療藥物所致心臟損傷的方法,因此,尋找有效監測手段迫在眉睫。超聲心動圖可顯示心臟結構,反映心臟功能,用于評價心臟受損[5]。研究發現,心肌肌鈣蛋白I(cardiac troponin I,cTnI)可早期輔助診斷BC患者術后表柔比星的毒性作用[6]。此外,生長分化因子-15(growth differentiation factor-15,GDF-15)可作為監控心臟毒性發生的生物標志物[7]。本研究探討超聲心動圖、血清cTnI、GDF-15對老年BC患者術后化療所致心臟損傷的診斷價值,以期為心臟損傷的診斷提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取北京市大興區人民醫院2019年9月至2022年8月收治的BC術后應用表柔比星為主的化療患者112例進行研究,均為女性,患者年齡60～82歲,平均年齡(71.25±8.33)歲。診斷標準:根據《乳腺癌診療規范(2018年版)》[8]有關BC判定標準進行診斷。納入標準:(1)患者均符合BC診斷標準,化療前經病理學、影像學證實為BC;(2)患者均行BC根治術,且均符合BC術后化療標準;(3)檢查資料均齊全。排除標準:(1)合并其他惡性腫瘤者;(2)合并高血壓、神經功能障礙、糖尿病、急慢性感染、精神疾病者;(3)化療前伴有心臟異常者。

患者均采用CEF治療方案,其中C為環磷酰胺(第1 d靜脈注射,用量為500 mg/m2),E為表柔比星(第1 d、8 d靜脈注射,用量為80 mg/m2),F為氟尿嘧啶(第1 d靜脈注射,用量為400 mg/m2)。21 d為1療程,連續化療用藥3個療程。心臟損傷標準:根據《蒽環類藥物心臟毒性防治指南(2013年版)》[9]有關心臟損傷判定標準進行診斷。根據化療過程中是否發生心臟損傷將患者分為心臟損傷組和心臟未損傷組。心臟損傷組患者40例,年齡61～82歲,平均年齡(71.76±8.89)歲;心臟未損傷組患者72例,年齡60～82歲,平均年齡(70.97±8.02)歲。另外,收集兩組患者化療前基礎心功能指標等資料,兩組年齡及基礎心功能指標水平比較,差異無統計學意義(P>0.05),見表1。所有患者及其家屬簽署知情同意書,本研究獲得醫院倫理委員會批準后實施。

表1 兩組患者化療前基礎心功能指標水平比較

1.2 主要試劑與儀器

人cTnI酶聯免疫吸附測定法(ELISA)試劑盒購自上海康朗生物科技有限公司;人GDF-15 ELISA試劑盒購自上海恒斐生物科技有限公司;彩色多普勒超聲診斷儀(Acuson SC2000)購自德國西門子公司,酶標儀購自大連華洋分析儀器有限公司。

1.3 方法

1.3.1超聲心動圖檢查 于每個化療療程結束后24 h內,進行M型超聲心動圖檢查。患者取左側臥位,平靜呼吸。利用彩色多普勒超聲診斷儀檢測三尖瓣環收縮期位移(TAPSE)。連接心電導線,將探頭涂耦合劑,啟用M型超聲心動圖技術,取樣線通過三尖瓣側瓣環獲取TAPSE參數,以TAPSE>17 mm定義為心臟未受損[10]。

1.3.2ELISA法檢測血清cTnI、GDF-15水平 在化療后,行超聲心動圖檢查前,收集患者清晨空腹靜脈血5 mL,3900 r/min離心8 min,取上清(即血清),利用酶標儀檢測血清cTnI、GDF-15水平,嚴格參照配套試劑盒說明書進行操作。

1.3.3聯合檢查 超聲心動圖、cTnI、GDF-15任意一項或一項以上檢查方法為陽性即判定聯合檢查為陽性(心臟受損),以心臟損傷判定標準(心內膜心肌活檢)為金標準,分別評估超聲心動圖、cTnI、GDF-15及三者聯合檢測對老年BC患者術后化療心臟損傷的診斷價值。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 超聲心動圖診斷結果

以心臟損傷判定標準(心內膜心肌活檢)為金標準,評價超聲心動圖診斷老年BC患者化療后心臟損傷的價值。40例化療后心臟損傷患者中漏診9例,72例化療后心臟未損傷患者中誤診8例,超聲心動圖評估化療后心臟損傷的靈敏度、特異度、準確度分別為77.50%、88.89%、84.82%。見表2。

表2 超聲心動圖診斷心臟損傷結果(例)

2.2 兩組血清cTnI、GDF-15水平比較

與心臟未損傷組相比,心臟損傷組患者血清cTnI、GDF-15水平均明顯升高(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組血清cTnI、GDF-15水平比較

2.3 血清cTnI、GDF-15水平對老年BC患者術后化療心臟損傷的評估價值

ROC曲線顯示,血清cTnI、GDF-15診斷老年BC患者術后化療心臟損傷的曲線下面積分別為0.864、0.834,截斷值分別為221.88 ng/L、8.06 ng/L,靈敏度分別為75.00%、80.00%,特異度分別為94.44%、87.50%,準確度分別為87.50%、84.82%。以血清cTnI≥221.88 ng/L或GDF-15≥8.06 ng/L定義為心臟損傷。見圖1和表4。

圖1 血清cTnI、GDF-15診斷老年BC患者術后化療心臟損傷的ROC曲線

表4 血清cTnI、GDF-15對老年BC患者術后化療心臟損傷的診斷結果(例)

2.4 超聲心動圖聯合血清cTnI、GDF-15評估老年BC患者術后化療心臟損傷的價值

以心臟損傷判定標準(心內膜心肌活檢)為金標準,評價超聲心動圖聯合血清cTnI、GDF-15對老年BC患者術后化療心臟損傷的評估價值。超聲心動圖聯合血清cTnI、GDF-15診斷老年BC患者術后化療心臟損傷的靈敏度(97.50%)明顯高于超聲心動圖、血清cTnI、GDF-15各自單獨診斷(P<0.05),三者聯合診斷的特異度和準確度與超聲心動圖、血清cTnI、GDF-15各自單獨診斷比較差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表5、6。

表5 超聲心動圖聯合血清cTnI、GDF-15對老年BC患者術后化療心臟損傷的診斷結果(例)

表6 超聲心動圖、血清cTnI、GDF-15單項檢測及聯合檢測的診斷效能比較(%)

3 討論

蒽環類藥物因其高效細胞毒性作用,療效確切,已成為BC等各種實體瘤的首選化療藥物,但蒽環類藥物可在機體內通過氧化還原、活性氧損傷產生丙二醛等毒性物質,進而促進心肌細胞凋亡,從而造成心臟損傷[11-12]。既往研究發現,表柔比星等蒽環類藥物在癌癥治療過程中可引起心功能減退,導致頑固性心力衰竭、心肌病等并發癥,對心臟造成不可逆損害,且其沒有絕對安全劑量,即使低濃度蒽環藥物也可能引發心臟損傷[13-14]。此外,臨床多以心內膜心肌活檢為判定心臟損傷的金標準,但其具有創傷性,因此,尋找無創、高效評估使用表柔比星等蒽環類藥物的老年BC患者是否存在心臟損傷,對改善老年BC患者生存質量有積極意義。

超聲心動圖是臨床檢查心功能不全、心力衰竭的常用手段,具有無創、快捷、簡便的特點,常用于判定癌癥蒽環類藥物使用前后心功能變化[15-16]。研究發現,采用M型超聲心動圖技術可獲得TAPSE參數,TAPSE評估心功能具有可重復性、操作簡便等優點,但其測量可能存在假陰性,當心功能輕度降低時,TAPSE可能處于正常值范圍內,此外,其對心臟損傷敏感性較差[17]。本研究利用超聲心動圖評估老年BC患者術后化療心臟損傷的靈敏度為77.50%、特異度為88.89%、準確度為84.82%,與鄭斯琴[10]報道類似,提示超聲心動圖對心臟損傷有一定評估價值。

cTnI是心肌特異性蛋白,其正常情況下,心肌細胞膜完整,cTnI不能穿過細胞膜進入血液循環,故其血清含量極微,當心肌受損時,cTnI可快速釋放入血,血清cTnI水平迅速升高,可保持較長時間的升高趨勢,其可評估心臟損傷,有較高的診斷價值[18-19]。另外,GDF-15是屬于生長轉化因子β超家族的一種應激反應蛋白,其對化療藥物所致心臟毒性有一定預測價值[20]。以上研究表明,cTnI、GDF-15與心臟損傷密切相關。本研究中心臟損傷組患者血清cTnI、GDF-15水平明顯高于心臟未損傷組,兩者評估老年BC患者術后化療心臟損傷的靈敏度分別為75.00%、80.00%,特異度分別為94.44%、87.50%,提示cTnI、GDF-15可能在心臟損傷過程中具有重要作用,檢測血清cTnI、GDF-15水平可能對評估老年BC患者術后化療心臟損傷有一定輔助參考價值。而趙釗[6]研究發現cTnI診斷心臟損害的靈敏度為64.44%,低于本研究診斷靈敏度,可能是化療方案不同或者個體差異所致。

本研究顯示,超聲心動圖、cTnI、GDF-15及三者聯合檢測4種方法中:超聲心動圖聯合血清cTnI、GDF-15評估老年BC患者術后化療所致心臟損傷的靈敏度和準確度最高,分別為97.50%、90.18%,特異度處于較高水平為86.11%,進一步提示超聲心動圖、cTnI、GDF-15對老年BC患者術后化療所致心臟損傷評估有一定參考價值,三者聯合可一定程度提高老年BC患者術后化療所致心臟損傷的診斷效能。

綜上所述,超聲心動圖聯合血清cTnI、GDF-15可提高老年BC患者術后化療心臟損傷的評估價值,有效提高靈敏度,具有較高特異度及準確度,有助于臨床判定心臟損傷。但本研究樣本較少,后續將擴大樣本量進行深入探討。