基于多序列MRI影像組學模型預測腦膜瘤組織學分型的價值

孔春雨,莫展豪,程斯文,隋 赫,宛迎春,吳 帥,范曉飛,呂忠文*

(吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院 1.放射線科;2.超聲科;3.內分泌科,吉林 長春130033)

腦膜瘤是顱內第二大常見腫瘤,病理上良性(WHO I級)約占>90%[1]。文獻表明腦膜細胞在胚胎期參與大腦和顱骨的發(fā)育,可誘導不同的組織學亞型[2-4]。由于各亞型組織學特點不同,其術后相應的復發(fā)及對神經功能的損傷預后也不同[5-7]。WHO I級別腦膜瘤中纖維型腦膜瘤質地最為堅硬,手術切除需要將其從高度血管化的組織中分離出來[8],完整切除難度大、出血及殘留率高[9-10]。因此盡早明確腦膜瘤分型,在術前采取血管栓塞術、抗血管生成治療等措施,將有助于醫(yī)生精準制定個體化手術方案[10-14]。影像組學利用自動化高通量的特征提取算法來反映腫瘤病理特征,不僅克服穿刺的局限性及損傷性,也使影像診斷方法從定性變?yōu)槎縖14-15]。目前,預測腦膜瘤分型的影像組學研究大多基于MR成像方法,如NIU、ZHANG等[10,16-17]曾進行過相關機器學習方面的研究,但是這些研究的對象只局限于腦膜瘤病灶本身,忽略了病灶周圍某些重要信息,比如水腫、腦膜尾征等;另外這些研究只預測腦膜瘤分級,現階段針對腦膜瘤組織學分型的影像組學研究相對較少,尤其是對術中出血及術后殘留有臨床意義的纖維型腦膜瘤的研究。本研究選用支持向量機(AVM)的機器學習算法構建預測模型,利用受試者工作特征曲線(receiver-operating characteristic curve,ROC)評估預測腦膜瘤分型的影像組學模型,訓練集和驗證集中的ROC曲線下面積(area under curve,AUC)、敏感性、特異性等,旨在探討基于多序列MRI的影像組學模型預測腦膜瘤分型的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本實驗回顧收集了在2013年3月至2022年12月于吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院行頭顱MRI檢查的374例腦膜瘤患者的臨床和影像資料,其中符合本研究要求的為317例。其中,纖維型腦膜瘤組共45例,男4例,女41例,平均年齡(56.05±9.093)歲;非纖維型腦膜瘤組共272例,男73例,女199例,平均年齡(54.40±11.367)歲。納入標準:(1)經手術后病理證實為腦膜瘤;(2)病理明確腫瘤的病理分型;(3)患者術前有完整的MRI平掃及增強圖像;(4)行MRI檢查前未行任何治療。排除標準:(1)患者MRI圖像偽影重、質量差;(2)腫瘤直徑<5 mm;(3)腫瘤成分均為囊性,無強化實質成分;(4)行MRI檢查前患者已接受治療。納入排除過程如圖1所示。

圖1 納入排除流程圖

1.2 掃描設備和參數

使用Siemense skyra 3.0T磁共振機和標準頭部正交線圈。收集入組的所有腦膜瘤患者術前均進行仰臥位正常呼吸下掃描。常規(guī)MRI掃描后,注射對比劑Gd-DTPA獲得對比T1WI增強(T1WIC)圖像。MRI的掃描參數詳細數據如下:①T1WI序列(TR1800ms,TE9ms)、T2WI序列(TR5200ms,TE117ms)、T2WIFLAIR序列(TR8000ms,TE84ms)、T1WI增強序列(TR250ms,TE2.46ms),層厚為5.0 mm,層間距為1.0 mm,層數為20,視野為230 mm×230 mm,矩陣為256×256。②對比T1WI增強序列:對比劑使用Gd-DTPA,經肘靜脈注射,劑量為0.1 mmol/kg,注射流率為1.0 ml/s,其他掃描參數同T1WI序列。

1.3 病理分析

病理組織學分型情況由多名病理醫(yī)師共同進行評估。纖維型組中只包含纖維型腦膜瘤患者,其他病理類型(收集到的病例中包括了過渡型、皮細胞型、沙礫型、血管瘤型、微囊型、非典型、間變型)的腦膜瘤患者歸為非纖維型組。

1.4 感興趣區(qū)分割

將從PACS系統(tǒng)中導出的每位患者的T1WI、T2WI、T2WIFLAIR、T1WI增強(T1WIC)頭顱MRI圖像以DICOM格式導入到分割軟件ITK-SNAP(version3.4.0)中,由2名初級(3年工作經驗)醫(yī)生對腫瘤病灶強化區(qū)進行逐層勾畫,同時由1名高年資(10年工作經驗)影像醫(yī)師復核,獲得感興趣區(qū)(EnHROI),并上傳至聯(lián)影智能科研平臺系統(tǒng)V1.0(上海聯(lián)影智能醫(yī)療科技有限公司)[18],將EnHROI向周圍膨脹3 mm和5 mm,分別得到EnH3mmROI和EnH5mmROI,如圖2所示。

圖2 ROI勾畫示意圖

分析腫瘤影像學特征包括:(1)腫瘤位置;(2)腫瘤直徑;(3)腫瘤強化方式(均勻或不均勻);(4)腫瘤形狀(規(guī)則或不規(guī)則);(5)腫瘤邊界(瘤腦分界清晰或不清晰);(6)瘤周水腫(有或無);(7)腦膜尾征(有或無)。

1.5 影像學特征提取及篩選

在提取影像組學特征之前,對圖像進行圖像去噪、灰度標準化預處理。然后將勾畫的感興趣區(qū)及所有序列的圖像,經過自動高通量特征分析算法來提取圖像特征,包括形狀特征、紋理特征及灰度統(tǒng)計量特征,在原始圖像中提取上述3類特征,同時對圖像進行多種濾波處理,提取紋理特征及灰度統(tǒng)計量特征。

對每個序列分別采用5折交叉驗證法及留一法進行特征篩選。使用z-score標準化來進行特征的歸一化后進行特征篩選。使用相關系數法進行單變量選擇、用最小絕對收縮和選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator,LASSO)算法進行多變量選擇。其中交叉驗證法中利用投票法篩選出每一折中出現頻次大于或等于3次的特征,5折交叉驗證的篩選示意過程如圖3所示。

圖3 利用5折交叉驗證進行特征篩選的示意圖

1.6 模型建立及驗證、評估

將入組患者按照5∶1的比例隨機分為訓練集和測試集,然后將篩選降維后的影像組學特征通過支持向量機(AVM)的機器學習方法建立預測模型。因為組間樣本分布不均衡,所以訓練集分別采用了5折交叉驗證法和留一法交叉驗證(LOOCV)分別進行模型驗證,其中5折交叉驗證法中選擇了驗證集最佳的一折進行獨立測試集驗證。分別構建EnHROI、EnH3mmROI、EnH5mmROI模型,并且應用ROC及其相關評價指標來比較不同模型的預測能力及相關指標的差異。

基于T1WI、T2WI、T2WIFLAIR、T1WIC序列EnHROI提取的組學特征利用5折交叉驗證法得到的每一折的特征篩選LASSO路徑圖,然后對每一折中各種特征出現次數進行統(tǒng)計,最后篩選出每一折中出現頻次大于或等于3次的影像組學特征。

1.7 統(tǒng)計學分析

對于所采集的患者臨床資料、影像學特征、組別間定量及定性資料的比較使用SPSS 26.0軟件,分別采用兩獨立樣本t檢驗和χ2檢驗進行統(tǒng)計學分析,所有統(tǒng)計學結果以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。使用ROC曲線下面積(area under curve,AUC)、靈敏度、特異度、準確率、精確率及F1-score等指標評價模型。

2 結果

2.1 臨床及影像學特征分析

本研究中,纖維型腦膜瘤組共45例,非纖維型腦膜瘤組共272例。經過臨床及影像學特征分析得出:性別構成、腦膜瘤的位置以及有無瘤周水腫均具有統(tǒng)計學意義(χ2=4.961,P=0.026;χ2=27.500,P<0.001;χ2=10.655,P=0.001),結果見表1。

表1 腦膜瘤組織學分型與臨床及影像學特征分析結果

2.2 影像組學特征提取及降維

使用了15種濾波器,每個MRI序列分別提取7組共2083個特征。其中包括一階特征413個、灰度共生矩陣483個、灰度相關矩陣322個、灰度行程矩陣368個、灰度區(qū)域大小矩陣368個、鄰域灰度差矩陣115個、形狀特征14個。經過篩選及降維,其中利用5折交叉驗證篩選得出的基于EnHROI預測組織學分型模型有意義的特征共30個,EnH3mmROI模型共33個特征,EnH5mmROI模型共35個特征(LASSO篩選路徑如圖4所示);利用留一法得出的基于EnHROI預測組織學分型模型有意義的特征共25個,EnH3mmROI模型共22個特征,EnH5mmROI模型共23個特征(LASSO篩選路徑如圖5所示)。影像組學特征從MRI各序列中進行提取并篩選,各序列中的特征分布如圖6。

圖4 利用5折交叉驗證篩選特征中每一折的LASSO路徑圖

圖5 利用留一法篩選特征的LASSO路徑圖

圖6 所篩選的組學特征在各個MRI序列的分布情況

a-e 基于EnHROI的5折交叉驗證法中每一折的篩選路徑圖;f-j 基于EnH3mmROI的5折交叉驗證法中每一折的篩選路徑圖;k-o基于EnH5mmROI的5折交叉驗證法中每一折的篩選路徑圖;其中橫坐標為-log(alpha),縱坐標為不同參數下的系數。

2.3 影像組學模型的建立及驗證、評估

對于利用5折交叉驗證術前預測腦膜瘤組織學分型的各序列圖像(包括T1WI、T2WI、T2WIFLAIR、T1WIC)模型中,基于EnH3mmROI的預測模型均優(yōu)于基于EnHROI的模型及EnH5mmROI的模型,且各模型間預測效能比較:EnH3mmROI模型>EnH5mmROI模型>EnHROI模型。

對于利用留一法驗證術前預測腦膜瘤組織學分型的各序列圖像(包括T1WI、T2WI、T2WIFLAIR、T1WIC)模型中,基于EnH3mmROI的預測模型均優(yōu)于基于EnHROI的模型及EnH5mmROI的模型。

5折交叉驗證法和留一法分別驗證預測組織學分型模型的評估結果見表2、3,圖7、8。

表2 利用5折交叉驗證預測腦膜瘤組織學分型模型的各項評估指標

表3 利用留一法驗證預測腦膜瘤組織學分型模型測試集的各項評估指標

圖7 利用5折交叉驗證模型中每一折的訓練集和測試集的ROC曲線圖

圖8 利用留一法驗證模型測試集的ROC曲線圖

a、b基于EnHROI提取的組學特征預測腦膜瘤分型使用LASSO進行特征篩選;c、d 基于EnH3mmROI提取的組學特征預測腦膜瘤分型使用LASSO進行特征篩選;e、f 基于EnH5mmROI提取的組學特征預測腦膜瘤分型使用LASSO進行特征篩選;a、c、e橫坐標為-log(alpha),縱坐標為LASSO模型的均方誤差MSE;b、d、f橫坐標為-log(alpha),縱坐標為不同參數下的系數。

3 討論

隨著人工智能在醫(yī)學領域的應用越來越廣泛,影像組學對于影像診斷的價值逐漸得到了大家的關注。影像組學作為一門新興的交叉學科,它可以對圖像進行客觀定量分析,并且與疾病的臨床特征聯(lián)系起來。本研究利用影像組學分析腦膜瘤MRI影像組學特征與分型的關系,在術前無創(chuàng)地預測腦膜瘤分型,有助于手術計劃制定及預測預后進展。通過驗證,該模型具有良好的預測能力,在預測腦膜瘤分型上具有潛在價值。

本研究對纖維型和非纖維型腦膜瘤的四個序列(T1WI、T2WI、T2WIFLAIR、T1WIC)圖像進行影像特征的提取及篩選,分別構建EnHROI模型、EnH3mmROI模型、EnH5mmROI模型,然后利用ROC曲線中的各種指標評估每種模型的診斷效能,最終得出EnH3mmROI模型的預測效果最優(yōu),且各模型間預測效能比較:EnH3mmROI模型優(yōu)于EnH5mmROI模型優(yōu)于EnHROI模型,分析原因可能是EnH3mmROI模型不僅包含了病灶本身的特征如壞死液化,還囊括了腦膜尾征、瘤周水腫帶等特征,因為它們的產生與腫瘤的病理特點及影像特征等相關,反映了腫瘤的特性[19-20]。但同時EnH3mmROI模型也優(yōu)于EnH5mmROI模型,分析可能因為某些是顱底腦膜瘤或腦膜瘤離顱骨、大腦鐮太近,擴張5 mm時包含了這些額外結構,所以降低了模型的診斷效能。另外,本研究還對影像學特征在各序列中的分布做了研究(圖6),發(fā)現建立模型所篩選的特征較多來自于T1WI及T2WIFLAIR序列,尤其是EnH3mmROI模型和EnH5mmROI模型,這提醒在今后的研究中應盡可能全面地納入患者的各序列圖像,充分利用各序列價值。

本研究還發(fā)現腦膜瘤患者的性別、瘤周水腫和腫瘤位置差異具有統(tǒng)計學意義。首先,研究發(fā)現女性患者明顯多于男性患者,這正與腦膜瘤好發(fā)于女性的特點相契合[21];其次,纖維型腦膜瘤瘤周水腫發(fā)生率遠低于非纖維型,有相關文獻報道級別越高的腦膜瘤發(fā)生水腫的幾率越大,這可能與血管內皮生長因子(VEGF)表達增多,大腦皮層發(fā)出的分支主要供應腦膜瘤后,對于腫瘤周圍的供血減少,從而導致細胞毒性水腫有關[22]。

研究結果表明,本研究所建立的預測模型具有良好的效能,考慮與以下幾點有關:①首先對T1WI、T2WI、T2WIFLAIR、T1WIC這四個序列都進行了特征提取,由于各序列反映的側重點不同,如T1WIC序列主要反映腫瘤血供、壞死,T2WI和T2WIFLAIR序列反映瘤周水腫,T1WI序列反映出血及鈣化等等,這可以更好地幫助鑒別腦膜瘤分型,并極大地提高模型預測能力。②本研究的ROI不僅包含了腫瘤在MRI上的各個層面的強化區(qū),而且又將腫瘤強化區(qū)分別向周圍膨脹3 mm及5 mm,這就使得部分腫瘤周圍的水腫區(qū)以及腫瘤內部的壞死區(qū)域全都納入到ROI內,所以本研究范圍更全面。③在對模型進行構建驗證是采用了5折交叉驗證法和留一法分別去驗證,并構建AVM的機器學習模型,然后發(fā)現留一法的AUC值要比交叉驗證法的AUC值小,而且留一法的準確率明顯低于5折交叉驗證法的準確率,另外從驗證方法的角度分析,5折交叉驗證其實更具有說服力,首先它隨機分組減少了偏倚,其次得到了每一折的特征篩選LASSO圖并可以進行比較,而留一法需要構建317個模型去比較,較為復雜,因此,5折交叉驗證法表現更優(yōu)秀。綜上所述,影像組學方法無需侵入性活檢,幫助避免了進行與腫瘤病理特征不符的手術方式,在鑒別腫瘤分型上具有潛在價值。

但本研究還存在一定的局限性以及改進空間,主要歸納為以下幾點:①為單中心回顧性研究;②未對非纖維型腦膜瘤進行具體分類研究,NIU等[10]利用影像組學對3種亞型腦膜瘤(80例上皮型腦膜瘤、80例纖維型腦膜瘤、81例移行型腦膜瘤)進行預測,共分為4組,預測準確率分別為91.3%、95.0%、100.0%和94.2%。而本研究結果準確率較之略低,可能與未對非纖維型腦膜瘤進行具體分型有關,另外本組間樣本量差距太大,也造成了準確率較之略低。因此,后續(xù)研究中,在擴大纖維型腦膜瘤樣本量的同時,還可以將非纖維型腦膜瘤進行具體分類研究;③人工分割圖像極易產生誤差,以后可以嘗試采用半自動或全自動分割軟件;④在軸位圖像上提取影像特征時,顱底和大腦凸面的腫瘤更容易受周圍顱骨影響而降低診斷效能,對此以后應盡量在冠狀面或矢狀面上提取特征,避開顱骨;⑤納入序列較為局限,可以在以后的研究中加入DWI、SWI等特殊序列,以便更全面地反映腫瘤的影像特征,提高分型預測的準確性。

總之,本研究建立了基于常規(guī)MRI序列術前預測腦膜瘤組織學分型的影像組學模型,經過驗證,該模型有助于腦膜瘤患者的臨床決策及精準的個體化治療指導。