中樞和外周病理狀態(tài)下全身麻醉敏感性的研究進展

王颯，徐賽紅，俞衛(wèi)鋒，焦英甫

臨床實踐中常通過微量調整麻醉藥物劑量應對個體敏感性差異，以保持穩(wěn)定、安全的全身麻醉效果。但部分病理狀態(tài)下麻醉敏感性的改變往往超越年齡、遺傳等常見個體敏感性因素影響，令麻醉醫(yī)師難以忽視。病理狀態(tài)下的麻醉敏感性是在疾病自身病理生理學的基礎上復合麻醉藥物藥效動力學和藥代動力學的綜合表型。疾病病理生理與麻醉藥物互相作用，在部分疾病中觀察到常規(guī)劑量的麻醉藥物有促進疾病進展的風險[1]，而疾病本身發(fā)生麻醉需求的變化可能是原因之一。不適當?shù)穆樽韯┝靠赡芴岣咝g中知曉、呼吸、循環(huán)系統(tǒng)過分抑制發(fā)生率，加重患者圍術期風險，同時對疾病預后也產生不良的影響。

了解病理狀態(tài)下麻醉敏感性的變化不僅能幫助臨床麻醉醫(yī)師實施精準麻醉，還盡可能地保障患者圍術期安全并對遠期預后產生積極的作用。同時從麻醉學的角度為病理狀態(tài)下器官溝通機制的進一步詮釋進行啟發(fā)。

1 中樞神經系統(tǒng)疾病

中樞神經系統(tǒng)是麻醉藥物發(fā)揮作用的主要靶器官，中樞病變的患者往往需要麻醉醫(yī)師的更多注意。中樞病變不僅包括阿爾茨海默癥、帕金森癥等常見器質性病變；也包括睡眠障礙、抑郁、焦慮等精神類疾病。本部分就目前檢索到的中樞神經系統(tǒng)疾病的麻醉敏感性相關研究進行一一總結。

1.1 睡眠障礙 睡眠與全身麻醉的共性和特性是麻醉領域的研究熱點，睡眠障礙患者中樞神經系統(tǒng)的改變對麻醉藥物的使用產生一定的影響。臨床研究和動物實驗中發(fā)現(xiàn)，睡眠障礙的存在可增強全身麻醉藥物（靜脈麻醉藥物和吸入性麻醉藥物）的敏感性[2-3]。Cao 等[2]使用Dixon 序貫法發(fā)現(xiàn)19 例睡眠障礙患者較19 例非睡眠障礙患者接受七氟烷麻醉的半數(shù)蘇醒肺泡氣濃度（MACawake）更高，與血清食欲素A水平升高有關。

1.2 阿爾茨海默癥（Alzheimer’s Disease，AD） 目前尚無相關臨床研究關注AD 患者的麻醉敏感性。多項動物研究分別檢測了AD動物模型（3xTgAD小鼠[4]、A PP23 小鼠[5]及SAMP-8 小鼠[6]）的全身麻醉藥物敏感性，在不同的動物模型中得到的結論不盡相同。其中3xTgAD 小鼠對氟烷、異氟烷、七氟烷的MAC 值[4]及APP23 小鼠對異氟烷的MAC 值均較對照組升高[5]。在另外一項研究中使用了沒有插入任何新的遺傳片段、被認為可自然出現(xiàn)AD的病理特征的SAMP-8 小鼠進行研究，SAMP-8 小鼠對異氟烷、七氟烷和地氟烷的MAC 值顯著低于對照組小鼠[6]。

1.3 自閉癥 與AD 中表現(xiàn)類似，自閉癥動物的麻醉敏感性受造模方法影響。Li 等[7]利用Shank3+/C突變小鼠模型研究一種特殊的自閉癥 Phelan McDermid Syndrome 的麻醉敏感性，發(fā)現(xiàn)Shank3+/C突變小鼠異氟烷敏感性增高，且可能與前庭核中NR1 和脊髓中PSD95 表達下調有關。而由妊娠大鼠注射丙戊酸鈉誘導的新生自閉癥大鼠接受右美托咪定或丙泊酚麻醉時均表現(xiàn)為較對照組的翻正反射消失（loss of righting reflex，LORR）時間延長和翻正反射恢復（recovery of righting reflex，RORR）時間縮短[8]，基因表達定量分析表明該模型的海馬-氨基丁酸A 型受體（ -aminobutyric acid type A receptor，GABAA）基因表達低于對照組，而N-甲基-M-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）基因表達高于對照組。臨床研究為自閉癥麻醉敏感性提供了更直接的證據(jù)：在接受聽覺腦干反應測試時，自閉癥患者對丙泊酚的需求量更高[9]。

1.4 罕見病 部分研究探索了一些罕見疾病中的麻醉敏感性。例如導致肌營養(yǎng)不良癥1 型（Myotonic dystrophy type 1，DM1）中樞系統(tǒng)癥狀肌肉束蛋白樣蛋白2（MBNL2）[10]。在標準地西泮劑量下，Mbnl2 KO 小鼠LORR 的比例也明顯高與對照組。另外，導致線粒體疾病的Ndufs4 基因[11]也可影響麻醉藥物的劑量。Nduf4 KO 小鼠吸入異氟烷的MAC 值明顯低于其他組別，且更容易出現(xiàn)呼吸抑制。

1.5 中樞神經系統(tǒng)藥物 臨床上多種神經系統(tǒng)疾病患者可能接受抗癲癇藥物的治療。Ouchi[12]報道抗癲癇藥物的數(shù)量和種類會影響丙泊酚的劑量需求，其中丙戊酸鈉和氯巴扎姆可減少丙泊酚的劑量需求，而苯巴比妥則會增加異丙酚的劑量需求。目前中樞神經系統(tǒng)疾病的麻醉敏感性相關研究主要以動物研究為主，臨床研究數(shù)量較少。而中樞神經系統(tǒng)疾病較為復雜，動物模型種類多，各有優(yōu)勢。不同動物模型得到的麻醉敏感性變化結論尚不能為臨床提供直接指導，但仍能為疾病病理生理變化本身和麻醉藥物機制的研究提供線索。而抑郁、焦慮等臨床常見疾病的麻醉敏感性是否發(fā)生改變仍待解答。

2 外周疾病

近年來中樞-器官交互作用發(fā)展迅速，神經-內分泌-免疫網(wǎng)絡、腦-肝軸、腦-心軸理論一定程度上解釋了外周疾病麻醉敏感性變化的原因。本部分對部分系統(tǒng)性疾病、外周單器官病變以及腫瘤的麻醉敏感性進行綜述。

2.1 外周系統(tǒng)性疾病

2.1.1 糖尿病 糖尿病是多器官、多系統(tǒng)代謝疾病，涉及消化系統(tǒng)、運動系統(tǒng)及中樞、周圍神經系統(tǒng)。糖尿病對于鎮(zhèn)痛、肌松、局部麻醉和全身麻醉藥物均發(fā)生明顯的改變，本文僅對其全身麻醉藥物的改變進行總結。1993 年，Brain 等[13]觀察到糖尿病可提高動物吸入性麻醉藥物敏感性；Janicki 等[14]進一步研究發(fā)現(xiàn)糖尿病動物接受氟烷、異氟烷和恩氟烷麻醉時MAC 均有一定程度的降低。隨后Ohsawa 等[15]發(fā)現(xiàn)糖尿病動物接受丙泊酚麻醉持續(xù)時間與對照組并無差異，而Leal 等[16]發(fā)現(xiàn)糖尿病動物中丙泊酚的藥效動力學具體表現(xiàn)為丙泊酚起效劑量、總分布量和未結合分布量均降低，具體的機制可能與血糖-胰島素平衡的中樞作用有關。動物研究顯示胰島素治療可逆轉糖尿病吸入性麻醉藥物敏感性的現(xiàn)象[13，17]，短時間的運動情況也可使其恢復，但急性高血糖并不會對大鼠MAC 造成影響[18]。這些結果直接或間接證明了胰島素降低大鼠的異氟醚MAC，而與血糖濃度無關。

2.1.2 肥胖 體質量指數(shù)是臨床較常使用的調整麻醉藥物用量的指標之一，最近的研究也報道了中樞-脂肪代謝通路[19]。但多項臨床試驗和動物研究均表明，病理性肥胖或代謝綜合征并不會改變全身麻醉藥物的敏感性[20-21]。

2.2 單器官疾病

2.2.1 心臟疾病 近年來針對外周系統(tǒng)的藥物在改善AD 患者的認知功能甚至預防AD 的發(fā)展方面取得了一定的進展[22]，進一步揭示了腦-心軸的作用。動物研究報道了心臟疾病中的麻醉敏感性。在壓力誘導的超負荷左心室肥大大鼠中，氟烷、異氟烷和七氟烷的MAC 值并無變化。而在充血性心力衰竭的大鼠中，氟烷和異氟烷的MAC 值顯著增加，七氟烷并無變化[23]。

2.2.2 肝臟疾病 腦-肝軸是消化系統(tǒng)與中樞交流的關鍵機制[24]。作為麻醉藥物的代謝中心，肝臟病變是否及如何影響麻醉藥物得到了大量的研究。肝硬化的臨床和動物研究中均觀察到丙泊酚敏感性的增高，可能與肝纖維化程度、血氨濃度、抑制性及興奮性神經遞質失衡有關[25-26]。肝臟疾病的麻醉敏感性改變不僅是由于丙泊酚的肝內代謝途徑受阻，以膽紅素為代表的代謝物對于中樞的直接作用也是麻醉敏感性改變的重要機制之一。梗阻性黃疸的相關研究表明，膽紅素可直接對中樞神經系統(tǒng)作用以改變麻醉敏感性。臨床研究發(fā)現(xiàn)，梗阻性黃疸患者吸入性麻醉藥物敏感性增加[27-28]，膽紅素對大腦神經遞質釋放過程的調節(jié)、對突觸前膜Ca2+內流以及突觸傳遞過程中抑制性神經遞質GABA 和甘氨酸的釋放可能是導致麻醉劑需求量減少的原因[29-30]。以腦-肝軸的角度闡釋肝硬化、酒精性肝病等疾病的發(fā)病機制研究已得到一定進展，肝臟疾病的中樞變化對麻醉學的影響同樣值得討論。

2.2.3 胃腸道疾病 目前鮮少研究報道胃腸道疾病的麻醉敏感性是否改變，國內一項臨床研究表明克羅恩病患者行無痛胃腸鏡時對丙泊酚的需求量高于正常體檢患者[31]，但克羅恩病病程中反復經歷丙泊酚誘導胃腸鏡檢查，克羅恩病自身病理生理是否影響全麻藥物的效應和代謝等過程仍值得進一步研究。

2.3 外周器官衰竭 外周器官衰竭患者往往伴隨神經和精神系統(tǒng)功能障礙，麻醉敏感性變化更為明顯。與正常腎功能的患者相比，終末期腎病患者的七氟烷MACawake 值較低[32]，終末期肝病患者的七氟烷MAC 值同樣低于正常患者[33]。此類疾病普遍伴隨神經毒性代謝產物的累積，如神經特異性烯醇化酶（neuronspe-cific enolase，NSE）、肌酐、尿素氮等，這些代謝產物可能通過影響麻醉藥物中樞靶點如神經遞質受體以改變麻醉藥物的效力[34]。而從輕微病變逐漸發(fā)展至器官衰竭的過程中，此類代謝產物何時開始影響患者所需麻醉藥物的種類及劑量仍值得探討。

2.4 外周腫瘤 手術是腫瘤的重要治療方法，麻醉藥物可能增加腫瘤的侵襲、轉移[1]。因此，按需給予對于腫瘤患者十分重要。隨著腫瘤患病率的持續(xù)上升和早期診斷率的提高[35]，接受麻醉的腫瘤患者日益增多，筆者認為有必要對此類情況進行歸納總結。近年來多項臨床研究聚焦于腫瘤患者的麻醉敏感性，包括乳腺癌[36-38]、肺癌[39]、胃腸道腫瘤[40-42]、肝癌[43]及卵巢癌[44]等，從多項指標討論了新輔助化療是否影響麻醉藥物的使用，見表1。而鮮少研究提及單純荷瘤狀態(tài)是否影響麻醉藥物使用。在新輔助化療影響麻醉敏感性的研究中，乳腺癌報道最多，術前新輔助化療的乳腺癌患者對多種麻醉藥物（丙泊酚、異氟烷、嗎啡）的敏感性增高[37，45]。Linganna 等[37]認為紫杉類藥物可能通過改變微管穩(wěn)定性降低了對部分麻醉藥物的敏感性，而在有些報道新輔助化療藥物并不影響丙泊酚的效應濃度（effect concentration，Ce）值[36]。

表1 腫瘤種類及新輔助化療方案對麻醉藥物用量的影響

化療藥物的肝腎功能損害及神經毒性常被提及[46]，但其是否及如何影響麻醉藥物的使用尚未清晰。Jung[47]認為此類研究單一地從化療藥物的神經毒性或現(xiàn)象來分析并不十分準確，科學地對腫瘤患者人群進行PK/KD 分析是改善麻醉藥物臨床安全性的關鍵。

3 總結

全身麻醉占據(jù)臨床麻醉方法中的絕大多數(shù)。本文總結了中樞和外周不同病理狀態(tài)下的全身麻醉藥物敏感性情況，見圖1。以中樞-外周器官互作出發(fā)的圍術期腦保護逐漸進入人們視野，強調精準麻醉實施必要性的同時也顯示出多器官系統(tǒng)性保護的重要性。

圖1 中樞和外周病理狀態(tài)下的麻醉敏感性

在目前發(fā)表的研究中，筆者注意到動物研究和臨床研究麻醉敏感性結論相悖的現(xiàn)象，提示臨床實際調查病理狀態(tài)麻醉敏感性的重要性。而調查過程使用的評估方法和指標同樣需要慎重選擇。

麻醉科的目標不僅是完成術中麻醉和術后鎮(zhèn)痛，如何改善患者預后是麻醉科同其他科室共同努力的方向。圍術期腦保護是麻醉科需承擔的任務之一，用合適的藥物種類和劑量增強圍術期腦保護、改善患者預后是麻醉醫(yī)生的理想目標。另一方面筆者也看到一些研究從相對簡單的病理狀態(tài)出發(fā)加深人們對全麻機制的理解，此類研究很可能在未來開啟全麻機制解析的新局面。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突