芪藶強心膠囊降低慢性心力衰竭急性失代償患者發生利尿劑抵抗風險的回顧性研究

馮超 蔣漢濤 樊官偉 李瀾 馮津萍

基金項目：國家自然科學基金資助項目（82204885）；天津市科技計劃項目（21JCZDJC00600）；天津市重點學科建設項目

（TJYXZDXK-055B）；天津市衛生健康科技項目（ZC20011）

引用本文：馮超，蔣漢濤，樊官偉，等. 芪藶強心膠囊降低慢性心力衰竭急性失代償患者發生利尿劑抵抗風險的回顧性研究［J］. 中國全科醫學，2024，27（21）：2578-2585. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0585. ［www.chinagp.net］

FENG C，JIANG H T，FAN G W，et al. Retrospective study on the efficacy of Qi Li Qiang Xin Jiao Nang in reducing the risk of diuretic resistance in patients with acute decompensated chronic heart failure［J］. Chinese General Practice，2024，27（21）：2578-2585.

? Editorial Office of Chinese General Practice. This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 license.

【摘要】 背景 利尿劑抵抗與心力衰竭（HF）患者的病死率增加有關。芪藶強心膠囊是用于治療HF的中藥。目前缺乏其在改善利尿劑抵抗方面作用的臨床證據。目的 探討芪藶強心膠囊能否降低慢性HF急性失代償（ADCHF）患者發生利尿劑抵抗的風險并改善其預后。方法 納入2018年1月—2022年6月在天津大學胸科醫院CICU病區住院治療的HF患者374例為研究對象，根據是否發生利尿劑抵抗將患者分為利尿劑抵抗組（118例）和非利尿劑抵抗組（256例）。收集患者的一般資料和實驗室檢查結果等。對患者隨訪12個月，觀察因心血管事件再住院或全因死亡情況。繪制各組患者的Kaplan-Meyer生存曲線，生存曲線比較采用Log-rank檢驗。采用多因素Logistic回歸分析探究患者發生利尿劑抵抗風險的影響因素。采用多因素Cox回歸分析探究ADCHF患者發生終點事件的影響因素。結果 利尿劑抵抗組年齡、體質量、N末端前體腦利鈉肽（NT-proBNP）、血尿素氮、血肌酐、血尿酸、國際標準化比值（INR）高于非利尿劑抵抗組，24 h液體攝入量、估算腎小球濾過率（eGFR）、淋巴細胞絕對值、芪藶強心膠囊使用率低于非利尿劑抵抗組。多因素Logistic回歸分析結果顯示，使用芪藶強心膠囊（OR=0.363，95%CI=0.186～0.708，P=0.003）、

24 h液體攝入量升高（OR=0.286，95%CI=0.177～0.461，P<0.001）是ADCHF患者發生利尿劑抵抗風險的保護因素。體質量增加（OR=1.064，95%CI=1.040～1.088，P<0.001）、血尿酸增高（OR=1.002，95%CI=1.000～1.004，P=0.027）是患者發生利尿劑抵抗風險的危險因素。Log-rank檢驗結果顯示，利尿劑抵抗組無終點事件平均生存時間短于非利尿劑抵抗組（χ2=11.866，P=0.001）；未使用芪藶強心膠囊患者無終點事件平均生存時間短于使用芪藶強心膠囊患者（χ2=6.502，P=0.011）。多因素Cox回歸分析結果顯示，使用芪藶強心膠囊（HR=0.536，95%CI=0.308～0.933，P=0.027）和使用血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑/血管緊張素轉化酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑（HR=0.435，95%CI=0.229～0.826，P=0.011）是患者發生終點事件的保護因素，總膽紅素升高（HR=1.019，95%CI=1.008～1.030，P=0.001）、總膽汁酸升高（HR=1.029，95%CI=1.002～1.058，P=0.036）是患者發生終點事件的危險因素。結論 在常規抗HF治療的基礎上使用芪藶強心膠囊可以降低ADCHF患者發生利尿劑抵抗的風險，同時降低這類患者1年內因心血管事件再住院或全因死亡的風險。

【關鍵詞】 心力衰竭；利尿劑抵抗；芪藶強心膠囊；回顧性研究

【中圖分類號】 R 541.62 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0585

Retrospective Study on the Efficacy of Qi Li Qiang Xin Jiao Nang in Reducing the Risk of Diuretic Resistance in Patients with Acute Decompensated Chronic Heart Failure

FENG Chao1，2，JIANG Hantao1，FAN Guanwei3，LI Lan3*，FENG Jinping1，2*

1.Department of Cardiology，Chest Hospital，Tianjin University，Tianjin 300222，China

2.Tianjin Key Laboratory of Cardiovascular Emergency and Critical Care，Tianjin Municipal Science and Technology Bureau，Tianjin 300222，China

3.Key Laboratory of Pharmacology of Traditional Chinese Medical Formulae，Ministry of Education，Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 301617，China

*Corresponding authors：LI Lan，Research assistant；E-mail：lilan_0813@163.com

FENG Jinping，Chief physician；E-mail：chlfjp@sina.com

【Abstract】 Background Diuretic resistance is associated with increased mortality in patients with heart failure（HF）. Qi Li Qiang Xin Jiao Nang，a Traditional Chinese Medicine，are used in the treatment of HF. However，clinical evidence of their effectiveness in improving diuretic resistance is lacking. Objective To investigate whether Qi Li Qiang Xin Jiao Nang can reduce the risk of diuretic resistance and improve prognosis in patients with acute decompensated chronic heart failure（ADCHF）. MethodsThis study included 374 HF patients treated in the CICU ward of Tianjin University Chest Hospital from January 2018 to June 2022. Patients were divided into diuretic resistance（118 patients）and non-diuretic resistance groups（256 patients）based on the occurrence of diuretic resistance. Patient data and laboratory results were collected. A 12-month follow-up was conducted to observe rehospitalization due to cardiovascular events or all-cause mortality. Kaplan-Meyer survival curves were plotted for each group，and the Log-rank test was used for comparison. Multivariate Logistic regression analysis was performed to explore factors influencing diuretic resistance. Multivariable Cox regression analysis was used to explore factors affecting the occurrence of endpoint events in ADCHF patients. Results The diuretic resistance group showed higher age，body mass，NT-proBNP，blood urea nitrogen，creatinine，uric acid，and international normalized ratio（INR）but lower 24-hour fluid intake，estimated glomerular filtration rate（eGFR），lymphocyte count，and usage of Qi Li Qiang Xin Jiao Nang . Multivariate Logistic regression analysis indicated that the use of Qi Li Qiang Xin Jiao Nang （OR=0.363，95%CI=0.186-0.708，P=0.003）and increased 24-hour fluid intake（OR=0.286，95%CI=0.177-0.461，P<0.001）were protective factors against diuretic resistance in ADCHF patients. Increased body mass（OR=1.064，95%CI=1.040-1.088，P<0.001）and elevated uric acid

（OR=1.002，95%CI=1.000-1.004，P=0.027）were risk factors. Log-rank test results showed that the average survival time without endpoint events was shorter in the diuretic resistance group（χ2=11.866，P=0.001）and in patients not using Qi Li Qiang Xin Jiao Nang （χ2=6.502，P=0.011）. Multivariable Cox regression analysis revealed that the use of Qi Li Qiang Xin Jiao Nang （HR=0.536，95%CI=0.308-0.933，P=0.027）and angiotensin receptor enkephalase inhibitors/angiotensin converting enzyme inhibitors/angiotensin receptor blockers（HR=0.435，95%CI=0.229-0.826，P=0.011）were protective factors against endpoint events，while increased total bilirubin（HR=1.019，95%CI=1.008-1.030，P=0.001）and total bile acids（HR=1.029，95%CI=1.002-1.058，P=0.036）were risk factors. Conclusion The use of Qi Li Qiang Xin Jiao Nang in addition to standard HF treatment can reduce the risk of diuretic resistance in patients with ADCHF and decrease the risk of rehospitalization due to cardiovascular events or all-cause mortality within one year.

【Key words】 Heart failure；Diuretic resistance；Qi Li Qiang Xin Jiao Nang；Retrospective study

心力衰竭（heart failure，HF）是由于各種原因引起心臟結構或功能性損害導致的心室充盈和/或射血能力受損而引起的綜合征，為各種心血管疾病的終末階段。隨著老齡化的進展，我國每年約50萬新增HF患者［1］。HF是心血管疾病患者最主要的死亡原因，因HF住院的患者數量占所有住院心血管疾病患者的20%，而因HF死亡的患者數量占到因心血管疾病死亡患者的40%，造成嚴重的社會和醫療資源負擔［2］。HF患者中有20%～30%存在利尿劑抵抗［3］。發生利尿劑抵抗時，HF患者近期及遠期死亡率均會明顯升高［4］。因此，有效處理利尿劑抵抗對改善HF患者的預后至關重要。傳統中醫藥在治療HF領域積累了豐富的經驗，芪藶強心膠囊從黃芪、人參、附子、丹參、馬齒莧、澤瀉、玉竹、桂枝、紅花、香附、陳皮等11種中草藥中提取而成，用于治療HF。本研究回顧性分析2018年1月—2022年6月在天津大學胸科醫院CICU病區住院的慢性心力衰竭急性失代償（acute decompensated chronic heart failure，ADCHF）患者病例資料及隨訪數據，以評估芪藶強心膠囊對ADCHF患者發生利尿劑抵抗和因心血管事件再住院或全因死亡的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入2018年1月—2022年6月在天津大學胸科醫院CICU病區住院治療的慢性HF患者為研究對象。納入標準：參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》［5］的診斷標準，即射血分數降低的HF滿足（1）HF的癥狀和/或體征；（2）左心室射血分數<40%。射血分數中間值的HF滿足（1）HF的癥狀和/或體征；（2）左心室射血分數40%～49%；（3）利鈉肽升高，并符合以下至少1條①左心室肥厚和/或左心房擴大；②心臟舒張功能異常。射血分數保留的HF滿足（1）HF的癥狀和/或體征；（2）左室射血分數≥50%；（3）利鈉肽升高，并符合以下至少1條①左心室肥厚和/或左心房擴大；②心臟舒張功能異常。其中利鈉肽升高指B型利鈉肽>35 ng/L和/或N末端前體腦利鈉肽（NT-proBNP）>125 ng/L。排除標準：存在腎前性或腎后性少尿因素；診斷為HF<1個月；嚴重肝功能不全、嚴重感染及估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）<15 mL·min-1·（1.73 m2）-1；不能準確記錄尿量；在開始及終止記錄累積尿量前8 h靜脈使用過呋塞米、托拉塞米或其他利尿劑，前24 h及記錄累積尿量的時間段內使用過口服利尿劑；在住院及隨訪期間曾使用芪藶強心膠囊（石家莊以嶺藥業股份有限公司，1.2 g/次，3次/d），但因各種原因減量或停用該藥物超過3個月；入院前3 d無準確的24 h累積尿量記錄。最終納入患者374例。本研究通過天津大學胸科醫院倫理委員會批準（2022LW-022）。

1.2 分組

根據是否發生利尿劑抵抗將患者分為利尿劑抵抗組［24 h內靜脈使用不少于80 mg呋塞米或等效劑量其他袢利尿劑（10 mg托拉塞米等效于20 mg呋塞米）后尿量<24 mL/kg的患者，118例］和非利尿劑抵抗組（256例）。利尿劑抵抗的評價時間段為入院后開始使用芪藶強心膠囊后第3～5天。

1.3 資料收集及隨訪

從患者病歷記錄中收集患者的人口學資料、紐約心臟協會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級、病因、共病、實驗室檢查結果、心臟彩超數據、藥物使用情況、24 h累積尿量及同一時間段患者24 h液體攝入量等。實驗室檢測結果包括患者進行利尿劑抵抗評價前1或2 d的全血細胞計數、肝功能、腎功能、血電解質等；入院時的NT-proBNP、高敏肌鈣蛋白T、國際標準化比值（international normalized ratio，INR）、甲狀腺功能、溶栓二聚體等；患者出院前的NT-proBNP。藥物使用情況主要是指患者住院期間且在進行利尿劑抵抗評價前的藥物史。其中，使用芪藶強心膠囊的患者是指住院期間在接受西醫標準治療基礎上服用芪藶強心膠囊1.2 g/次，3次/d，且隨訪期間長期服用該藥物（90例）。

患者出院后由天津市胸科醫院隨訪科進行12個月的電話隨訪，終點事件定義為因心血管事件再住院或全因死亡。隨訪截止時間為2023年7月，其中失訪73例（失訪率19.5%）。

1.4 統計學方法

采用SPSS 24.0統計學軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料以（x-±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法。繪制各組患者的Kaplan-Meyer生存曲線，生存曲線的比較采用Log-rank檢驗。采用多因素Logistic回歸分析探究患者發生利尿劑抵抗風險的影響因素。采用多因素Cox回歸分析探究ADCHF患者發生終點事件的影響因素。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 利尿劑抵抗組與非利尿素抵抗組患者臨床資料

對比

在納入研究的374例HF患者中，118例（31.6%）存在利尿劑抵抗，其中使用芪藶強心膠囊的患者為18例（15.3%）。利尿劑抵抗組年齡、體質量、NT-proBNP、血尿素氮、血肌酐、血尿酸、INR高于非利尿劑抵抗組，24 h液體攝入量、eGFR、淋巴細胞絕對值、芪藶強心膠囊使用率低于非利尿劑抵抗組，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 利尿劑抵抗的單因素和多因素Logistic回歸分析

以是否發生利尿素抵抗為因變量（賦值：否=0，是=1），以非利尿劑抵抗組與利尿劑抵抗組組間臨床資料P<0.2的變量［β受體阻滯劑（賦值：未使用=0，使用=1），芪藶強心膠囊（賦值：未使用=0，使用=1），年齡、體質量、確診心力衰竭的時長、NYHA心功能分級、平均動脈壓、高敏肌鈣蛋白T、24 h液體攝入量、NT-proBNP、血尿素氮、血肌酐、血尿酸、eGFR、淋巴細胞絕對值、INR、溶栓二聚體、血清球蛋白、總膽汁酸、高敏C反應蛋白、游離甲狀腺素（賦值均為實測值）］為自變量納入單因素Logistic回歸分析，結果顯示24 h液體攝入量升高、使用芪藶強心膠囊、淋巴細胞絕對值升高是ADCHF患者發生利尿劑抵抗風險的保護因素（P<0.05），體質量增加、NT-proBNP、血肌酐、血尿酸升高是ADCHF患者發生利尿劑抵抗風險的危險因素（P<0.05），見表2。

將單因素Logistic回歸模型中P<0.1的指標納入多因素Logistic回歸分析（因血肌酐與eGFR存在共線性，故未納入eGFR），結果顯示使用芪藶強心膠囊（OR=0.363，95%CI=0.186～0.708，P=0.003）、24 h液體攝入量升高（OR=0.286，95%CI=0.177～0.461，P<0.001）是ADCHF患者發生利尿劑抵抗風險的保護因素。體質量增加（OR=1.064，95%CI=1.040～1.088，P<0.001）、血尿酸增高（OR=1.002，95%CI=1.000～1.004，P=0.027）是患者發生利尿劑抵抗風險的危險因素，見表3。

2.3 芪藶強心膠囊對ADCHF患者1年內因心血管事件再住院或全因死亡的影響

將因心血管事件再住院或全因死亡定義為終點事件，繪制兩組Kaplan-Meier曲線（圖1）。利尿劑抵抗組無終點事件平均生存時間為34.2（95%CI=30.1～38.3）周，非利尿劑抵抗組為42.5（95%CI=40.2～44.8）周。Log-rank檢驗結果顯示，利尿劑抵抗組無終點事件平均生存時間短于非利尿劑抵抗組（χ2=11.866，P=0.001）。繪制使用芪藶強心膠囊患者與未使用芪藶強心膠囊患者Kaplan-Meier曲線（圖2）。使用芪藶強心膠囊患者無終點事件平均生存時間為45.2（95%CI=42.2～48.2）周，未使用芪藶強心膠囊患者無終點事件平均生存時間為38.2（95%CI=35.7～40.7）周。Log-rank檢驗結果顯示，未使用芪藶強心膠囊患者無終點事件平均生存時間短于使用芪藶強心膠囊患者（χ2=6.502，P=0.011）。

以患者終點事件情況（賦值：未發生=0，發生=1）為因變量進行單因素Cox比例風險回歸分析，結果顯示，利尿劑抵抗、年齡增大、確診心力衰竭的時長增長、肺動脈收縮壓、使用多巴胺、NT-proBNP、血尿酸、血清球蛋白、總膽紅素、總膽汁酸、高敏C反應蛋白升高是患者發生終點事件的危險因素（P<0.05），體質量增加、有呼吸困難、尿量、平均動脈壓升高、使用芪藶強心膠囊、使用ARNI/ACEI/ARB、使用β受體阻滯劑、血鈉、估測腎小球濾過率、紅細胞計數、紅細胞壓積、血紅蛋白含量、淋巴細胞絕對值、游離三碘甲狀腺原氨酸升高是患者發生終點事件的保護因素（P<0.05），見表4。

將單因素Cox比例風險模型中差異有統計學意義的因素納入多因素Cox比例風險回歸分析（因紅細胞計數與血紅蛋白含量存在共線性，故紅細胞計數未進入模型），結果顯示使用芪藶強心膠囊（HR=0.536，95%CI=0.308～0.933，P=0.027）和使用ARNI/ACEI/ARB（HR=0.435，95%CI=0.229～0.826，P=0.011）是患者發生終點事件的保護因素，總膽紅素升高（HR=1.019，95%CI=1.008～1.030，P=0.001）、總膽汁酸升高（HR=1.029，95%CI=1.002～1.058，P=0.036）是患者發生終點事件的危險因素，見表5。

3 討論

HF被認為是心臟病發展的終末階段，其病情隨著病程的延長逐漸惡化［6］。盡管采取了以指南為導向的綜合治療策略，HF死亡率仍然較高。目前認為，體液容量超負荷是HF患者病情進展和出現癥狀的重要原因［6-7］。為控制血液容量負荷，90%以上的HF患者接受袢利尿劑的治療［8］，20%～30%容量超負荷的HF患者會因為各種原因發生利尿劑抵抗［9］，尤其是病程超過1個月的ADCHF患者。利尿劑抵抗使HF患者面臨更高的再住院風險和死亡風險［10］，本研究也證實了該現象。

利尿劑抵抗產生的機制涉及藥物代謝動力學的改變、藥物相互作用、肝腎功能異常、低鈉血癥、腎單位重構等［4，11-12］。目前應對利尿劑抵抗的措施包括避免使用影響利尿效應的藥物、增加利尿劑的劑量、改變利尿劑的作用方式、聯合應用不同作用靶點的利尿劑、應用增加血漿滲透壓的藥物、使用改善腎臟灌注和增加利尿劑敏感性的藥物，甚至有創的超濾脫水治療等［8，13-14］。但因為患者臨床特征各不相同，產生利尿劑抵抗的機制各不相同，上述應對策略可能效果欠佳甚至無效。目前研究人員一直在探索新的應對利尿劑抵抗的方法，尋找新的藥物。

中醫藥治療HF已有豐富的經驗，中醫學認為慢性心力衰竭（CHF）尤其是難治性HF多因臟腑虛損致病，氣、因損傷及陽，致陽氣虧虛，屬于本虛標實之證，多見氣陰兩虛，治療宜采取益氣養陰，佐以通絡活血、利水滲濕的方法［15］。芪藶強心膠囊是從黃芪、人參、附子、丹參等11種中草藥中提取制備而成的中藥，用于治療HF。其中黃芪升陽補氣，附子可溫通心脾腎之陽，兼暖脾土，溫運水濕；人參峻補腎中元氣，與黃芪共用補心、脾、肺、腎之氣；桂枝助陽化氣、解肌發汗、溫通經脈，與附子配合，增強溫陽；玉竹養陰潤燥、生津止渴、補腎養陰；丹參清心除煩、涼血消癰、活血通經、祛瘀止痛、養血安神，紅花活血通經、散瘀止痛，兩藥具有養血活血、祛瘀通絡功效；葶藶子辛開苦降，開肺利竅、瀉肺平喘，下氣利水、行水消腫，澤瀉利水滲濕、泄熱，兩藥治痰水；香加皮利水消腫、祛除風濕、強壯筋骨；陳皮健脾理氣，改善氣血津液運行疏布；芪藶強心膠囊全方益氣養陰，氣行則水行，則血脈運行有力，氣血化生，共奏溫陽益氣、利水消腫、活血通絡之功［16］。芪藶強心膠囊于2004年被中國國家藥品監督管理局批準用于治療HF。2017年發表的一項研究也證實了芪藶強心膠囊可顯著改善HF患者NT-proBNP水平、6 min試驗步行距離［17］。本研究對374例ADCHF患者進行多因素Cox回歸分析，顯示芪藶強心膠囊使ADCHF患者因心血管事件再住院或全因死亡的風險降低約56%。表明芪藶強心膠囊對減少ADCHF患者因心血管再住院或全因死亡具有良好的保護作用。

目前認為，芪藶強心膠囊具有調節心肌能量代謝［18］、改善心功能及增加心排血量［19］、改善腎功能［20］等作用。其組分中的黃芪在傳統中醫藥領域就被認為具有利尿消腫的功效，有研究表明其活性成分黃芪可改善心肌能量代謝異常，并具有正性肌力作用，有助于抑制心肌纖維化、改善左心室構型［21］。芪藶強心膠囊的利尿作用目前已揭示了兩條可能的路徑，一是抑制精氨酸加壓素激活［22］，二是下調水通道蛋白2［23］。本研究也證實在常規治療的基礎使用芪藶強心膠囊使患者發生利尿劑抵抗的風險顯著降低。芪藶強心膠囊使ADCHF患者發生利尿劑抵抗的風險降低，也進一步改善了患者的預后。這也為應對利尿劑抵抗提供了新的借鑒。此外本研究發現隨著體質量的增加發生利尿劑抵抗的風險也增加，但體質量的增加并不增加終點事件發生的風險，體質量對ADCHF患者預后的影響應是多方面的。

本研究單因素Cox回歸分析結果還發現，入院時存在呼吸困難的患者似乎呈現更好的預后趨勢，但排除混雜因素后結果顯示入院時呼吸困難并不能降低終點事件的發生，可能與這部分患者尚未表現出明顯的全HF征象有關，患者尚處于相對更早的HF階段。液體攝入的增加也降低了患者利尿劑抵抗發生的風險，這說明充足的循環血量對利尿劑效應的發揮也非常重要，因此對于ADCHF患者進行嚴格的液體限制是一把雙刃劍。

本研究存在以下不足：本研究是一項回顧性研究，混雜變量的存在可能導致一定程度結果的偏差。今后應進行前瞻性研究，以獲得更準確的結果。

綜上所述，在常規抗HF治療的基礎上使用芪藶強心膠囊可以降低ADCHF患者發生利尿劑抵抗的風險，同時降低這類患者1年內因心血管事件再住院或全因死亡的風險。

作者貢獻：馮超負責研究實施、數據收集和統計學分析、繪制圖表、論文起草；蔣漢濤、樊官偉進行論文的修訂；李瀾負責研究的構思與設計，研究的實施，負責文章的質量控制與審查，對文章整體負責；馮津萍提出主要研究目標，負責文章的質量控制與審查，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2023-06-29；修回日期：2024-01-02）

（本文編輯：鄒琳）