紫杉醇注射液聯(lián)合卡鉑治療卵巢癌對患者免疫功能的影響

喻 霞 齊慧麗 張春紅

（1.新疆石河子市人民醫(yī)院藥劑科，新疆 石河子，832000；2.新疆石河子市人民醫(yī)院婦科，新疆 石河子，832000；3.新疆巴州人民醫(yī)院婦科，新疆 庫爾勒，841000）

卵巢癌作為女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一，發(fā)病率逐年上升，且在各個年齡段均可發(fā)生，50歲以上為高發(fā)群體[1]。臨床實踐發(fā)現(xiàn)，卵巢癌患者在疾病早期并無顯著臨床癥狀與表現(xiàn)，許多患者在確診時已經(jīng)發(fā)展到了中晚期，需要采用化療或者化療聯(lián)合手術(shù)等綜合方案進(jìn)行治療[2]。在卵巢癌化療治療藥物選擇過程中，多以鉑類作為首選藥物，卡鉑作為光譜抗腫瘤藥物之一，被廣泛應(yīng)用于卵巢癌治療。但臨床實踐發(fā)現(xiàn)，單一采取卡鉑進(jìn)行化療治療，雖然能在一定程度上抑制腫瘤發(fā)展，但此單一用藥方式對部分患者療效并不理想，且單一治療所帶來的不良反應(yīng)會對患者免疫功能造成影響[3]。研究發(fā)現(xiàn)[4]，紫杉醇在卵巢癌患者的治療過程中具有顯著作用，且不良反應(yīng)較輕。紫杉醇作為在紅豆杉樹皮中提取的一種次生代謝產(chǎn)物，具有顯著抗腫瘤作用，尤其對乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌具有顯著療效。另外還有研究顯示[5]，約有60%左右的晚期卵巢癌患者對紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療較為敏感，約有22.8%以上的患者在化療過程中出現(xiàn)卡鉑敏感性降低而導(dǎo)致復(fù)發(fā)，但紫杉醇聯(lián)合卡鉑是否能夠改善患者免疫功能降低情況尚無確切定論。因此，為了進(jìn)一步改善卵巢癌的臨床療效，控制腫瘤進(jìn)展，本研究旨在探討紫杉醇注射液聯(lián)合卡鉑對卵巢癌的應(yīng)用效果，具體報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取新疆石河子市人民醫(yī)院2019年1月—2023年1月收治的70例卵巢癌患者作為研究對象，依照治療方法不同將所有患者分為觀察組（n=35）與對照組（n=35）。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。患者對本研究知情并簽署同意書。本研究經(jīng)新疆石河子市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

表1 兩組一般資料比較[n（%）/（）]

表1 兩組一般資料比較[n（%）/（）]

癌癥分期（例）組別例數(shù)平均年齡（歲）平均病程（年）病理分型（例）ⅢbⅣ宮內(nèi)膜樣癌黏液腺癌漿液腺癌觀察組3555.63±7.541.63±0.25211471315對照組3555.32±7.251.52±0.22191751218 χ2/t0.1751.9541.0600.187 P 0.8610.0540.5880.665

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合卵巢癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，且符合化療治療指征[6]；②卡氏評分＞7分；③均為女性；④年齡≥18歲；⑤臨床分期為Ⅲb～Ⅳ期；⑥肝腎功能、血常規(guī)基本正常；⑦進(jìn)展期卵巢癌，且不能采取根治手術(shù)治療者；⑧對本研究所用藥物無過敏現(xiàn)象。

排除標(biāo)準(zhǔn)： ①臨床分期為Ⅰ～Ⅲa期；②發(fā)現(xiàn)肝、肺等多處轉(zhuǎn)移者；③化療前評估不能耐受化療者；④合并其他惡性腫瘤患者； ⑤預(yù)計生存期＜3個月（由醫(yī)生通過年齡、性別、病期、腫瘤部位、生活環(huán)境等相關(guān)因素統(tǒng)計學(xué)和經(jīng)驗判斷）；⑥合并肝腎等重要臟器障礙者；⑦近期使用過激素類藥物治療者；⑧合并免疫功能障礙類疾病者；⑨合并認(rèn)知功能異常者。

1.3 方法

對照組穿刺活檢病理診斷確診后住院單純采取卡鉑進(jìn)行治療，具體方法為：應(yīng)用100 mg卡鉑注射液（生產(chǎn)企業(yè)：齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10920028）與5% 500 mL葡萄糖溶液混合后進(jìn)行靜脈滴注，需在5 h內(nèi)滴注完畢，每3周治療1次。以21 d為1個療程，共治療6個療程。

觀察組穿刺活檢病理診斷確診后住院應(yīng)用紫杉醇注射液聯(lián)合卡鉑治療，具體方法如下，卡鉑應(yīng)用方法與對照組相同，并使用175 mg/m2的紫杉醇注射液（生產(chǎn)企業(yè)：海口市制藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字10980170）混合在0.9% 500 mL氯化鈉溶液中進(jìn)行靜脈滴注，3 h內(nèi)滴注完畢，每3周治療1次。以21 d為1個療程，共治療6個療程。

1.4 觀察指標(biāo)

①免疫功能。應(yīng)用流式細(xì)胞術(shù)檢測兩組患者護(hù)理前后外周靜脈血CD4+、CD3+、CD8+比例，并計算CD4+/ CD8+比值。②所有患者在治療前與治療后采取空腹靜脈血5 mL，離心后將血清分離，檢測血清中人細(xì)胞角蛋白21-1片段（Human cell Keratin 21-1 fragment，Cyfra21-1）、糖類抗原125（Carbohydrate antigen125，CA125）腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平，檢測方法為電化學(xué)發(fā)光法。并使用抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測堿性成纖維細(xì)胞生長因子（Basic fibroblast growth factor，bFGF）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）血管生成因子的表達(dá)水平。③療效判定標(biāo)準(zhǔn)。在所有患者化療療程結(jié)束后對患者采取臨床影像學(xué)診斷來評估新病灶和實體腫瘤情況。患者治療后出現(xiàn)新病灶或腫瘤體積增大可判定為病情進(jìn)展（Disease progression，PD）；治療后腫瘤體積降低＜50%可判定為病情穩(wěn)定（Stable condition，SD）；治療后腫瘤體積減少＞50%，時間超過1個月可判定為部分緩解（Partial relief，PR）；腫瘤完全消失且未出現(xiàn)新病灶可判定為完全緩解（complete remission，CR）。客觀緩解率（objective response rate，ORR）=（部分緩解+完全緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（病情穩(wěn)定+部分緩解+完全緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%[7]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采取統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 23.0對本研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計數(shù)資料以[n（%）]表示，進(jìn)行χ2檢驗；符合正態(tài)分布的計量資料用（）表示，采用t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組客觀緩解率與疾病控制率明顯高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組血管生成因子與腫瘤標(biāo)志物水平比較

兩組患者治療前bFGF、VEGF血管生成因子，CA125、Cyfra21-1腫瘤標(biāo)志物水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組患者bFGF、VEGF血管生成因子，CA125、Cyfra21-1腫瘤標(biāo)志物水平均降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組血管生成因子與腫瘤標(biāo)志物水平比較 （）

表3 兩組血管生成因子與腫瘤標(biāo)志物水平比較 （）

注：與同組治療前相比，*P＜0.05。

Cyfra21-1（ng/mL）治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組3531.23±8.3517.85±3.32*497.83±87.37310.51±88.37*77.23±7.3651.62±13.66*18.36±5.4710.26±3.37*對照組3531.11±9.5219.62±3.24*495.31±82.36366.26±49.42*77.26±8.2259.26±9.35*18.25±4.8312.62±2.73*t 0.0562.2570.1243.2570.0162.7300.0893.219 P 0.9550.0270.9020.0020.9870.0080.9290.002組別例數(shù)bFGF（ng/L）VEGF（ng/L）CA125（U/mL）

2.3 兩組免疫功能比較

治療前兩組患者CD4+、CD3+和CD4+/ CD8+數(shù)值比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組患者CD4+、CD3+和CD4+/ CD8+數(shù)值均降低，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組免疫功能指標(biāo)比較（）

表4 兩組免疫功能指標(biāo)比較（）

注：與同組治療前相比，*P＜0.05。

CD4+/ CD8+治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組3539.94±5.4934.59±6.24*51.75±5.2543.58±6.12*0.97±0.250.81±0.25*對照組3539.67±5.4130.12±7.52*51.27±5.2137.21±3.21*0.95±0.160.70±0.18*t 0.2072.7060.384 5.4530.3992.112 P 0.8360.0090.702＜0.0010.6910.038組別例數(shù)CD4+（%）CD3+（%）

3 討論

3.1 紫杉醇注射液聯(lián)合卡鉑對卵巢癌的臨床療效分析

卡鉑注射液為第二代鉑類抗腫瘤藥，對多種癌癥有一定療效，為周期非特異性抗腫瘤藥物，直接作用于DNA，從而能抑制分裂旺盛的腫瘤細(xì)胞。以往臨床上針對卵巢癌的輔助化療方案多選擇用卡鉑進(jìn)行治療，雖然具有一定療效，但患者復(fù)發(fā)率依然居高不下。因此，探究聯(lián)合化療方案對Ⅲb期以上卵巢癌患者進(jìn)行治療成為臨床研究的熱點內(nèi)容。本研究結(jié)果表明，紫杉醇注射液聯(lián)合卡鉑可改善卵巢癌的治療性效果。這是因為，卡鉑屬于常見鉑類藥物之一，是一種對細(xì)胞周期進(jìn)行非特異性干預(yù)藥物，可通過跨膜運輸方式進(jìn)入腫瘤細(xì)胞中，與腫瘤細(xì)胞DNA產(chǎn)生結(jié)合，導(dǎo)致DNA鏈相互交聯(lián)，同時卡鉑還能夠作用在腫瘤DNA分子嘌呤N -7原子和O-6原子上，對腫瘤DNA輔助腫瘤細(xì)胞發(fā)展過程造成影響，進(jìn)而導(dǎo)致DNA功能遭受破壞，影響腫瘤的發(fā)生與發(fā)展[8]。研究發(fā)現(xiàn)[9]，單純卡鉑治療患者多存在頭暈、神經(jīng)毒性、骨髓抑制等不良反應(yīng)，影響治療效果，因此對癌癥患者的治療多需采取卡鉑聯(lián)合藥物治療，從而增強其作用與性能。而本研究在卡鉑基礎(chǔ)上聯(lián)合紫杉醇治療之后療效更優(yōu)，主要是因為，紫杉醇能夠促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)微管累積，抑制腫瘤細(xì)胞有絲分裂，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞功能障礙的發(fā)生，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，延緩卵巢癌病情發(fā)展[10]。

3.2 紫杉醇注射液聯(lián)合卡鉑對卵巢癌腫瘤標(biāo)志物及血管生成因子影響

本研究結(jié)果表明，治療后兩組患者bFGF、VEGF、CA125、Cyfra21-1水平均降低，且觀察組低于對照組。VEGF、bFGF作為常見促血管生成因子評價指標(biāo)，當(dāng)卵巢癌患者機(jī)體內(nèi)VEGF和bFGF水平升高，則表明患者機(jī)體內(nèi)部腫瘤細(xì)胞具有較強的轉(zhuǎn)移和增殖能力，容易形成新生血管[11]。血清Cyfra21-1、CA125水平升高會縮短患者的生命周期，影響患者預(yù)后水平。細(xì)胞角蛋白屬于當(dāng)前臨床上常用的評價腫瘤發(fā)展的免疫組化標(biāo)記物之一，多表達(dá)于間皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞中，且研究發(fā)現(xiàn)，癌癥患者血清細(xì)胞角蛋白也高于健康群體[12]。因此，Cyfra21-1水平越高代表癌癥患者的生命周期越短、預(yù)后越差。糖類抗原125也叫做黏蛋白16，是常見的一種腫瘤標(biāo)志物。研究發(fā)現(xiàn)，糖類抗原125能夠在某些癌癥患者特定類型血液中表達(dá)水平升高，同時也是判定腫瘤良惡性的重要蛋白[13]。觀察組bFGF、VEGF血管生成因子，CA125、Cyfra21-1腫瘤標(biāo)志物水平低于對照組，也證明了紫杉醇注射液聯(lián)合卡鉑可進(jìn)一步輔助提升卵巢癌的治療效果。

3.3 紫杉醇注射液聯(lián)合卡鉑對卵巢癌患者免疫功能影響

本研究結(jié)果表明，紫杉醇注射液聯(lián)合卡鉑可改善患者由于疾病和化療所導(dǎo)致的免疫功能降低情況。大量研究表明[14]，對于卵巢癌患者來說，其免疫功能降低也是影響其預(yù)后水平及腫瘤發(fā)展的重要因素之一。T淋巴細(xì)胞作為免疫功能常見評價指標(biāo)，多參與機(jī)體免疫應(yīng)答過程。其中CD3+是一種成熟T細(xì)胞表面的標(biāo)志物之一，可及時觀察患者機(jī)體T細(xì)胞功能與數(shù)目，隨著CD3+增加，患者T細(xì)胞的免疫功能會明顯提升。而CD4+是復(fù)制型T細(xì)胞，其水平能夠代表T細(xì)胞輔助功能[15]。另外CD4+T細(xì)胞不僅能夠非特異性對免疫抑制細(xì)胞產(chǎn)生作用，還存在自然殺傷性細(xì)胞。CD8+屬于細(xì)胞毒性T細(xì)胞表面的主要標(biāo)志物，CD8+水平降低可反映細(xì)胞毒性作用降低[16]。因此CD4+/ CD8+數(shù)值可有效反映機(jī)體免疫應(yīng)答水平，CD4+/ CD8+數(shù)值越高表示患者免疫應(yīng)答反應(yīng)越高[17]。而觀察組患者治療后CD4+、CD3+和CD4+/ CD8+數(shù)值高于對照組，也證明了卡鉑聯(lián)合紫杉醇對患者免疫功能影響較小，與仇玉蘭等[18]研究相符，其研究表明，卡鉑聯(lián)合紫杉醇可改善宮頸癌患者免疫功能降低情況。這主要是因為，卡鉑聯(lián)合紫杉醇治療卵巢癌的療效優(yōu)于單一藥物治療，同時能夠進(jìn)一步縮小腫瘤病灶體積，安全性較高，不會出現(xiàn)交叉耐藥情況，因此能夠進(jìn)一步降低對患者免疫功能造成的負(fù)面影響。

綜上所述，紫杉醇注射液聯(lián)合卡鉑治療卵巢癌療效顯著，能夠抑制腫瘤進(jìn)展，降低腫瘤標(biāo)志物及血管生成因子表達(dá)水平，且能夠減輕患者化療過程中出現(xiàn)的免疫功能損傷，值得臨床應(yīng)用。