氨基己酸與氨甲環酸在全髖關節置換術中的臨床療效與輸血成本比較

張天一 李立新 孔繁林 朱軍 吳建偉 陳勝樂 路博 樊國峰

在全髖關節置換術（total hip arthroplasty， THA）中，減少圍手術期出血和輸血需求至關重要。目前，氨甲環酸（tranexamic acid， TXA）和氨基己酸（epsilonaminocaproic acid， EACA）因其相似的藥理作用和顯著的臨床療效而獲得了廣大骨科醫師的認可［1-2］。近年來，國外文獻指出，EACA平均藥物購買成本為2.23美元，而TXA的購買成本則高達39.58美元［3］。提示EACA的經濟效益顯著高于TXA，似乎更值得臨床推廣應用。楊鵬等［4］在近期的一項臨床隨機試驗中也得出了相似的結論?！翱床≠F”一直是阻礙我國患者積極治療的主要因素之一，而楊鵬團隊報道的這項基于國內患者的臨床研究并未詳細比較兩種止血藥的成本效益［4］。本研究采用回顧性對照試驗，探討EACA和TXA的效果及對THA患者輸血成本的影響，為臨床用藥提供合理有效且“經濟實惠”的參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集和分析2018年6月至2021年6月在河北中石油中心醫院行THA的259例患者的臨床數據資料。納入標準：（1）經第8版《外科學》［5］中的診斷標準診斷為股骨頭骨折、終末期髖關節骨關節炎和股骨頭壞死，而需行THA的患者；（2）年齡≥18歲；（3）經美國麻醉醫師協會（American Society of Anesthesiologists， ASA）評分系統評估后分級［6］為I～Ⅲ級；（4）無手術禁忌者及其他嚴重合并癥； （5）臨床資料完整。排除標準：（1）同側髖關節既往有手術史；（2）存在使用TXA和EACA的禁忌證或存在藥物過敏；（3）ASA分級為Ⅳ級或更高；（4）術前存在貧血（血紅蛋白含量＜90 g/L）或凝血障礙；（5）術后失訪的患者。根據納入、排除標準，共納入259例進行THA的患者，根據治療方式的不同將其分為EACA組（n=156， 178個髖關節行THA）和TXA組（n=103， 115個髖關節行THA），兩組均為靜脈和局部聯合用藥。兩組基線資料均衡、可比（P＞0.05）。見表1。本研究由河北中石油中心醫院倫理委員會審查通過（倫理批號：100203）。

1.2 治療方法 所有患者均采取前外側入路的方式進行THA手術，操作均由同一組醫師團隊完成。假體和股骨柄使用的是強生公司產的非骨水泥Pinnacle髖臼假體和Corail股骨柄。TXA組（100 mL： 氨甲環酸1.0 g與氯化鈉0.9 g； 成都倍特藥業） 于切皮前靜滴100 mL TXA；術畢縫合闊筋膜張肌后單側關節腔內局部浸泡100 mL TXA。EACA 組（100 mL： 氨基己酸4 g與氯化鈉0.9 g； 成都倍特藥業） 于切皮前靜滴100 mL EACA；術畢縫合闊筋膜張肌后單側關節腔內局部浸泡100 mL EACA。

1.3 術后處理 兩組患者均于術后當天復查全髖X線，術后6 h開始口服利伐沙班片（拜瑞妥，10 mg，Bayer AG）抗凝，術后均給予常規抗感染治療24 h。術后兩組均留置負壓引流管，測定引流量，當引流量小于50 mL時，拔除引流管。兩組患者均于術后第1 d開始進行步行及力量訓練。術后第1天及第3天復查以及血常規、肝、腎功能等實驗室指標。若出現以下情況則予以輸血：①血紅蛋白水平小于70 g/L；②血紅蛋白水平在70～90 g/L之間，但出現急性貧血的相關癥狀，比如心動過速、全身過度的虛弱、頭暈、血壓下降等。術后或出院后1個月隨訪時，根據情況復查下肢多普勒超聲以及胸部CT-PA檢查，以排查深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis， DVT）以及肺栓塞（pulmonary embolism， PE）的發生。

1.4 評價指標 主要結局指標為圍手術期的總失血量、計算失血量、輸血率、輸血量、輸血相關成本、術前和術后第1天血紅蛋白和血細胞比容的變化值。根據Gross方程［7］、Nadler方程［8］和Brecher模型法［9-11］評估計算失血量和總失血量：總的血容量=k1×身高（m）3+k2×體質量（kg）+k3，其中女性系數k1=0.3 561，k2=0.03 308，k3=0.1 833；而男性系數k1=0.3 669，k2=0.03 219，k3=0.6 041。計算失血量=總血容量×ln（術前紅細胞壓積/術后紅細胞壓積）；總失血量=總血容量×（術前紅細胞壓積-術后最低紅細胞壓積）/平均紅細胞壓積；顯性失血量=術中失血量+引流量；隱性失血量=總失血量-顯性失血量+輸注紅細胞量。平均輸血相關成本=平均輸血費用+［平均靜滴用止血藥費用+平均局部浸泡用止血藥費用］。次要結局指標包括手術時間、住院時間、術后并發癥（包括淺部感染、深部感染、DVT、PE和嘔吐）。

1.5 統計學方法 采用SPSS 24.0進行統計分析，若計量資料符合正態分布，則使用表示，比較采用t檢驗；偏態分布計量資料則用M（P25，P75）表示，比較采用Wilcoxon方法檢驗。計數資料采用例數表示，比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 主要結局指標比較 兩組之間的估算血容量差異不明顯（P=0.181）。TXA組與EACA組的計算失血量、總失血量、顯/隱性失血量和輸血量的差異均無統計學意義（P＞0.05）。TXA組在圍手術期時有23例患者輸血，EACA組有28例，兩組差異無統計學意義（P=0.385）。此外，EACA組術前和術后第一天HB和HCT的變化值也均與TXA組相近，兩組差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2，圖1。

圖1 兩組患者術前和術后第1天血常規指標變化值比較

表2 兩組患者主要結局指標比較

2.2 次要結局指標比較 TXA組手術時間短于EACA組，而住院時間則稍長于EACA組，但兩組未見明顯差異（P均＞0.05）；兩組術后并發癥亦未見明顯差異（P均＞0.05）。兩組患者均未發生休克、急性腎功能衰竭、癲癇或卒中、死亡等危重并發癥。見表3。

表3 兩組患者次要結局指標比較

2.3 輸血成本比較 在我院，每位行THA的患者靜脈用止血藥的用量是TXA 1克（單支TXA的總量為1克）或EACA 4克（單支EACA的總量為4克）；局部浸泡用止血藥單側的用量是TXA 1克或EACA 4克。1克TXA的總購買成本是51.38元，1克EACA的總購買成本為29.465元，而1個單位的輸血成本則為800元。TXA組共納入患者103人，115個髖關節行THA，故其平均輸血相關成本=平均輸血費用（元/人）+［平均靜滴用止血藥費用（元/人）+平均局部浸泡用止血藥費用（元/人）］=0.63×800元/人+［51.38元/人+51.38×（115/103）元/人］=612.75元/人；EACA組共納入患者156人，178個髖關節行THA，故而其平均輸血相關成本=平均輸血費用（元/人）+［平均靜滴用止血藥費用（元/人）+平均局部浸泡用止血藥費用（元/人）］=0.57×800元/人+［29.465×4元/人+ 29.465×4×（178/156）元/人］=708.30元/人。因此，當圍手術期使用TXA時，相對使用EACA而言將節約的輸血成本=708.30元/人-612.75元/人=95.55元/人。

3 討論

THA是終末期髖關節疾病有效的手術方式，能夠有效的減輕患者疼痛、明顯改善關節功能。然而，潛在的失血風險是THA難以忽視的弊病，這就使得輸血成為必要。術中使用抗纖溶藥物是減少圍手術期出血，進而減少輸血需求的有效方法。目前，TXA和EACA是最常使用的抗纖溶藥物。近年來，TXA在骨科手術（例如肩關節置換術［12］、膝關節鏡手術［13］、膝關節置換術以及THA［14］）中的止血療效已得到廣泛肯定。但大劑量使用TXA會增加圍手術期癲癇和術后卒中的發生概率［15-17］。此外，TXA的使用還能引起致命性的過敏反應和腎功能損傷。因此，尋找和發現一種既安全又有效的替代藥物迫在眉睫。EACA和TXA的作用機制相似，且不具血腦屏障通透性，因此不易誘發圍術期癲癇和卒中等不良反應。Henry等［18］開展了一項納入252項隨機對照試驗研究的系統性meta分析，結果指出EACA可顯著減少圍手術期出血量。此外，在一項納入45例行THA患者的隨機對照研究中，Ray等［2］發現術后24小時EACA組的失血量比安慰劑組減少53%。提示EACA亦可有效減少THA患者的圍手術期出血的發生。

現已證實，不同給藥途徑（包括口服、外用、肌注和靜脈注射等）對THA患者的圍手術期出血量和輸血需求的影響有顯著差異［19］。雖然抗纖溶藥物經各種給藥途徑均可明顯減少圍手術期患者的輸血率，但靜脈給藥和局部給藥明顯優于其他途徑［20］。值得注意的是，最近的研究進一步發現，與單獨使用任一給藥途徑相比，靜脈和局部聯合使用可以取得更好的臨床結果［21-22］。因此，在上述研究的基礎上，本研究采用局部聯合靜脈注射抗纖溶藥物。

本研究發現，EACA組和TXA組患者的失血量和輸血量無明顯差異，提示EACA和TXA均能明顯減少THA患者的圍手術期出血量，這與楊鵬等［4］研究報道相符。當用輸血作為最終的臨床結局指標時，TXA組患者有23例（22.3%），而EACA組有28例（17.9%），兩組差異不明顯，這表明兩者具有同樣優越的止血效果。然而，本研究中兩組患者的輸血率均高于楊鵬等的報道，可能原因如下：①本研究樣本量大；②本研究納入了行雙側THA的患者，故而總失血量大。

在幾項比較TXA和EACA在圍手術期使用時止血效果的研究中發現，TXA與EACA在總失血量和同種異體輸血量方面無明顯差異［2，23］。隨后，Camarasa等［24］發現，與對照組相比，抗纖溶組的失血量和輸血量明顯減少，且TXA組和EACA組之間無明顯差異。然而，在近年的兩項針對全膝關節置換術的臨床隨機對照研究中，Boese等［11］和Bradley等［14］兩個團隊皆指出在全膝關節置換術中，相比于TXA，接受EACA的患者的血容量損失更大，且差異具有顯著性。但是，當Bradley等［14］在THA中比較TXA和EACA的止血效果時，卻發現TXA和EACA在圍手術期止血方面的效果無顯著差異，這與本研究的結果相一致。

根據抗纖溶藥物的作用機理，TXA和EACA在抑制纖溶的同時，會加大血栓形成的概率。例如，在張晉等［25］近期報道的一篇對比TXA和EACA在THA中臨床療效的meta分析中發現，TXA組血栓并發癥的總發生率為0.097%，EACA組的為0.128%，差異無明顯統計學意義。在本研究中，兩組都未見DVT及PT的發生，表明TXA和EACA的安全性是相似的。本研究還發現，相對于圍手術期使用TXA而言，EACA的使用會顯著增加患者的平均輸血相關費用（平均每個患者增加95.55元），這與國外文獻報道的EACA的成本優勢截然相反［3］。

本研究也存在一些的缺陷。首先，本研究所有手術均由3名高級骨科醫師在同一家醫院進行，這雖然使得經驗水平和手術團隊之間的差異最小化，但這種經驗可能不適用于其他醫院外科的患者。其次，本研究是一項回顧性、單中心的臨床研究，當擴展到全國范圍時，其結果會受到多種因素的影響。再者，顯性失血量（=術中失血量+引流量）不是一個完美的測量真實血容量損失的方法。由于顯性失血量是由清楚患者治療措施的外科醫師所確定的，因此存在潛在的偏倚。筆者試圖通過將術中估計的血液丟失與客觀的圍術期血紅蛋白和血細胞比容變化以及計算的血容量變化相結合來解決這一問題。最后，圍手術期失血量的估算方法盡管已被大量的研究所驗證，但目前學術界仍未提出精準的估算方程。因此，為了盡可能地減少誤差，本研究選擇了Brecher模型和Nadler法兩種方法以反復驗證兩組之間圍術期血液丟失的差異。

綜上所述，在THA中常規應用TXA或EACA可以有效的減少圍術期的失血量、輸血量、輸血率、手術/住院時間以及術后手術并發癥等，且二者之間的療效無顯著差異性，表明兩者具有相似的止血效果和安全性。然而，在我國的臨床實踐中，EACA的輸血相關成本顯著高于TXA，因此并不推薦使用EACA作為TXA的替代藥物。