K-ras基因突變與胃癌組織病理特征及預后的相關性分析

李照強 田小豆

(1.銅川市人民醫院病理科,陜西 銅川 727031;2.靖邊縣人民醫院內科,陜西 靖邊 718500)

胃癌是非常常見的消化系統惡性腫瘤疾病之一,在我國的發病率逐年上升,嚴重威脅著居民的生活質量[1]。由于各種因素的影響,當前胃癌患者的早期診斷率比較低,很多患者在就診時已處于中晚期,失去了手術治療指征,即使采用手術治療患者的復發率也比較高,因此尋找分子靶向治療途經成為胃癌研究的熱點[2]。影像學為胃癌的主要診斷方法,但是具有一定的主觀性,為此在臨床上多采用病理檢查與分子生物學檢查具有重要價值[3]。現代研究表明胃癌的演進是一個由良性到惡性逐步演變的過程,經歷的時間比較長,也為早期診斷提供了基礎[4];細胞生長與分化信號途經在胃癌的發生與發展中發揮重要作用,K-RAS基因編碼的p21-ras蛋白就為上述信號突進的重要因子之一,K-RAS基因突變可造成K-RAS基因激活[5]。K-RAS基因突變主要發生于外顯子5-6、外顯子7-8、外顯子8上,K-RAS基因突變可促進腫瘤細胞增殖,抑制腫瘤細胞凋亡[6]。本文旨在探討K-ras基因突變與胃癌組織病理特征及預后的相關性,現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年1月至2023年1月到我院就診的100例胃癌患者作為胃癌組,同期選擇在本院體檢的健康人群100例作為對照組。胃癌組男55例,女45例;年齡(56.39±4.48)歲;心率(78.69±3.96)次/分;體質量指數(21.10±1.59)kg/m2;收縮壓(125.88±10.13)mmHg,舒張壓(76.69±2.68)mmHg。對照組男52例,女48例;年齡(56.92±5.09)歲;心率(78.92±4.10)次/分;體質量指數(21.33±1.48)kg/m2;收縮壓(125.68±10.87)mmHg,舒張壓(76.79±4.15)mmHg。在胃癌組患者中,淋巴結轉移28例;病灶直徑<5 cm 54例,≥5 cm 46例;組織學分化:低分化63例,中高分化37例;臨床分期:Ⅰ期與Ⅱ期58例,Ⅲ期與Ⅳ期42例。納入標準:(1)胃癌組為初發胃癌患者,手術病理診斷明確為胃癌,采樣前未給予任何化療、免疫與生物靶向治療等;(2)年齡35～75歲;臨床資料完整。排除標準:(1)組織病理學不夠明確的患者;(2)妊娠孕婦與哺乳期婦女;(3)精神疾病患者;(4)合并其他部位腫瘤者;(5)合并凝血功能障礙者;(6)復發胃癌患者。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 K-ras基因突變檢測抽取所有患者的外周靜脈血5 mL,肝素抗凝30 min后,以3 000 rpm/min離心10 min,取下層血液組織,提取總DNA后,應用特異的PCR引物擴增K-ras基因的外顯子5-6、外顯子7-8、外顯子8,擴增后進行測序分析,判定K-ras基因突變狀況。

1.2.2 調查分析調閱胃癌患者的病史,通過查閱隨訪資料和電話等方式對患者展開隨訪,詳細記錄患者病理特征。隨訪患者到2023年4月1日,記錄與觀察患者的預后生存與死亡情況。

2 結 果

2.1 K-ras基因突變率對比胃癌組基因突變情況:外顯子5-6有16例,外顯子7-8有18例,外顯子8有13例,突變率為49.0%;對照組基因突變情況:外顯子5-6有2例,外顯子7-8有1例,外顯子8有2例,突變率為5.0%。胃癌組的K-ras基因突變率顯著高于對照組(χ2=49.112,P<0.05)。

2.2 不同胃癌組織病理特征患者的K-ras基因突變率對比在胃癌組中,不同胃癌組織病理特征(病灶直徑、組織學分化、臨床分期、淋巴結轉移)患者的K-ras基因突變率對比差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 不同胃癌組織病理特征患者的K-ras基因突變率對比[n(%),N=100]

2.3 不同胃癌預后患者的K-ras基因突變率對比胃癌患者隨訪到2023年4月1日,平均隨訪(35.59±1.19)月,其中死亡18例。死亡患者的K-ras基因突變率為88.9%(16/18),顯著高于生存患者的40.2%(33/82)(χ2=13.976,P<0.05)。

2.4 相關性分析在胃癌組中,Spearman分析顯示K-ras基因突變率與病灶直徑、組織學分化、臨床分期、淋巴結轉移、預后死亡等存在正相關性(r=0.633、0.597、0.697、0.577、0.615,P<0.05)。

3 討 論

K-ras基因是RAS基因家族的一員,可編碼K-RAS蛋白,可調節EGFR的信號轉導給MAPKs,進而調控腫瘤細胞的增殖與生長,還可調節腫瘤的血管生成[7]。當K-ras基因處于相對靜止狀態,當受到內外在各種因素的刺激下,K-ras基因發生突變可導致細胞惡性生長,促進腫瘤發生發展[8]。本文結果顯示,胃癌組的K-ras基因突變率顯著高于對照組(P<0.05);在胃癌組中,不同胃癌組織病理特征(病灶直徑、組織學分化、臨床分期、淋巴結轉移)患者的K-ras基因突變率對比差異均有統計學意義(P<0.05),表明胃癌患者多伴隨有血清K-ras基因基因突變。從機制上分析,K-ras基因突變可導致細胞大量增殖和惡化,可導致腫瘤細胞的細胞周期發生阻滯,抑制腫瘤細胞凋亡。當前有研究[9]顯示K-ras基因突變與胃癌淋巴結轉移、腫瘤分期等密切相關,可導致腫瘤細胞大量增殖和惡性轉化。

K-ras基因的突變狀態和靶向表皮生長因子受體單克隆抗體的治療效果相關,K-ras基因突變的患者,治療預后比較差。本文結果顯示,胃癌患者隨訪到2023年4月1日,平均隨訪時間(35.59±1.19)月,死亡18例,死亡患者的K-ras基因突變率為88.9%,顯著高于生存患者的40.2%(P<0.05),表明胃癌死亡患者的K-ras基因突變率更高。

K-ras基因突變是胃腸道腫瘤的一個重要的分子標志,對胃癌的診斷、病理判斷具有重要價值。本研究Spearman分析顯示胃癌患者的K-ras基因突變率與病灶直徑、組織學分化、臨床分期、淋巴結轉移、預后死亡等存在正相關性(P<0.05)。從機制上分析,胃癌的癌變過程是多基因、多步驟相互作用的過程,原癌基因激活、抑癌基因失活在胃癌的發生中發揮重要作用。K-ras基因突變可以提升腫瘤細胞的侵襲能力,可導致患者病情惡化[10]。然而本研究也存在缺陷,沒有進行組織K-ras基因突變檢測,也沒有納入良性腫瘤患者進行分析,將在下一步進行深入分析。

利益沖突說明/Conflict of Intetests

所有作者聲明不存在利益沖突。

倫理批準及知情同意/Ethics Approval and Patient Consent

本研究通過銅川市人民醫院醫學倫理委員會批準,患者均知情同意。