硼中子俘獲療法的進展和前景

錢炫方 李林法

惡性腫瘤是影響人類健康的主要因素，提高腫瘤治療率是現代臨床醫學所面臨的重大挑戰。惡性腫瘤傳統的治療方式包括手術治療、化療和放療，為了提高腫瘤的治愈率，現在已經發展到靶向治療，其目標是讓藥物選擇需要被治療的腫瘤細胞，同時降低對健康組織細胞的破壞，降低藥物和輻射造成的毒副反應。自從1936 年，硼中子俘獲療法（boron neutron capture therapy，BNCT）作為一種新興的腫瘤治療方案被首次提出[1]，旨在提高傳統難治性腫瘤的治療率，引起了廣泛學者的研究探討，并逐漸應用到臨床。本文對BNCT的硼遞送劑、中子源以及臨床應用作一綜述，旨在深入了解BNCT 的研究進展。

1 原理及優勢

BNCT 近年來在國際腫瘤治療領域被廣泛研究發展，被稱為繼手術、傳統放療、抗癌藥物、免疫治療之后的“第五療法”。BNCT 治療時把含同位素10硼（10B）的靶向分子藥物注射到體內，含硼藥物與腫瘤細胞存在很高的親和力，能在短時間內大量地聚集在腫瘤細胞中，同時正常組織細胞中只有少量存留，然后用熱中子照射患者的腫瘤部位。照射后腫瘤細胞會俘獲10B 中子，在局部形成核反應，發生核裂變，10B 裂變會釋放α 粒子和7鋰（7Li）反沖核，這兩個粒子具有較強的殺傷效果，使腫瘤細胞DNA 雙股螺旋斷鍵，但是穿透力非常弱，能量的輻射范圍在10 μm 之內，因此能殺死腫瘤細胞，且僅發生在單個細胞內，對其他組織細胞的損傷較低[1]，作用機制見圖1。同時熱中子對身體的滲透性較差，有研究表明，熱中子的能量峰值在皮膚下2～3 cm，且皮膚下10 cm 的能量為峰值的十分之一，所以BNCT 對表面6～8 cm 范圍內的淺部腫瘤效果最佳[2]。因此，BNCT 憑借對腫瘤細胞的高度選擇性可以作為一種靶向療法應用于腫瘤治療。

圖1 BNCT 的作用機制

2 硼遞送劑的發展

BNCT 作為一種二元靶向放療治癌技術，將10B 安全輸送到腫瘤部位是BNCT 的基礎，因此要開發對腫瘤具有高度選擇性的10B 遞送劑，這是BNCT 成功的關鍵因素之一。良好的硼遞送劑需要滿足以下幾點：水溶性、低內在毒性、腫瘤選擇性、在細胞中保持高濃度的恒定性以及在正常組織和血液中快速被清除。目前，臨床上常用的兩種低分子量含硼藥物是硼苯基丙氨酸（borophenylalanine，BPA）和硼辛酸鈉（sodium borooctanoate，BSH）。但兩者均存在明顯不足：水溶性差，無法通過血腦屏障，只有被破壞結構才能通過。BSH 最早應用于臨床治療高級別神經膠質瘤，BPA 最早應用于治療皮膚黑色素瘤，取得了顯著療效[3]。但是BPA 和BSH 仍然不是最理想遞送劑，因其不完全滿足含硼藥物的一般條件，故需開發更完善的遞送劑，如氨基酸、抗體、核苷、卟啉類化合物、多肽、納米顆粒等，均可以提高硼劑對腫瘤細胞的高度選擇性[4]。

2.1 氨基酸的硼酸衍生物 氨基酸類衍生物包含酪氨酸、絲氨酸等的衍生物，硼化的酪氨酸衍生物是臨床上使用最廣泛的硼遞送劑，例如BPA，許多腫瘤細胞會高度表達L-氨基酸轉運蛋白-1（L-amino acid transporter-1，LAT-1），BPA 通過LAT-1 系統轉運到細胞。但是代謝不穩定，腫瘤細胞會產生較高濃度的H2O2，降解酪氨酸衍生物。Li 等[5]研究了氟硼氮酪氨酸（parafluoroboron nitrogen tyrosine，FBY）的生物效應，這是一種代謝穩定的硼衍生酪氨酸，用18F 進行標記，其具備運用LAT-1 系統的能力，且在H2O2環境中不易被降解，小鼠黑色素瘤模型中展現出高特異度和高穩定性，并顯示了用18F-FBY 來進行實時監測的可能性。在此基礎上，Nakashima[6]將18F-FBY 首次用于人體實驗，研究其安全性、生物分布等特性，結果表示所有患者對18F-FBY 耐受良好，對于神經膠質瘤患者的療效良好，且攝取量隨腫瘤分級持續增加，同時能從血液里被迅速清除。因此18F-FBY 是一種具有良好計量分布和藥代動力學的正電子發射型計算機斷層成像術（positron emission tomography，PET）示蹤劑。該學者同時介紹了一種將10B 導入人體的必需氨基酸L-苯丙氨酸，稱為borofalan，通過癌癥細胞特異性表達的LAT-1進入細胞內，同時結合山梨醇制劑增加了水溶性；以及一種以氨基酸轉運蛋白為靶點的糖原蛋白（SPM-011）。但borofalan 在Ⅱ期臨床試驗中的綜合療效未達預期，存在脫發、味覺異常、淀粉酶增高、惡心、食欲減退等不良反應[6]。對不良反應發生的機制及相應的治療還需要進一步臨床研究。

2.2 抗體硼偶聯物 單克隆抗體（monocloning antibody，mAb）具有識別腫瘤相關表位的能力，所以將抗體與硼劑結合，使硼劑具有更高的腫瘤特異性，精準靶向腫瘤。因此基于mAb 的高分子量硼遞送劑成為研究的熱點。有研究報道，抗表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）的mAb 西妥昔單抗（MC-C225）被用作BNCT 的遞送劑。硼化星爆型聚酰胺樹狀大分子（boronated starburst polyamide dendritic macromolecules，BSD）與西妥昔單抗化學連接，生物偶聯物（BD-C225）可以在體外被F98EGFR神經膠質瘤細胞特異性吸收[7]。Rondina 等[8]研究表明，硼化的抗體保留了mAb 的3D 結構，而3D 結構的保留確保了mAb 與靶標結合的特異性和強度，這是抗體硼復合物成功的基礎。此外，Nakase 等[9]提出用Z33 肽來結合抗體和硼劑。Z33 肽源于蛋白A 的B 結構域，能有效結合人類IgG1 的Fc 段，因此可以將功能性Z33 肽用來作為癌癥細胞BNCT 的受體靶點，同時癌癥細胞表達高水平的巨胞飲誘導受體，通過受體激活誘導，能夠增加抗體-硼復合物的細胞攝取。將十二硼酸鹽、Z33 肽和西妥昔單抗形成復合物，在體外進行BNCT 治療腫瘤細胞，結果顯示對腫瘤細胞具有顯著的殺傷效果[9]?？贵w與硼結合是免疫治療與BNCT 治療的聯合，提高了治療的效率，增強了療效，是未來BNCT 的發展方向。

2.3 卟啉類硼遞送劑 卟啉類硼遞送劑是把卟啉環作為主體，把含硼的化合物連接在環的周圍，進入體內后，卟啉類化合物會優先在某些腫瘤內積累，具有一定的滯留能力，同時其化學穩定性高、毒性低，所以該類化合物是一種良好的遞送劑。硼化卟啉衍生物主要為2，4-雙（α，β-二羥基乙基）氘代卟啉Ⅸ的四羧酸酯[tetrakis-carboxylate ester of 2，4-bis（α，β-dihydroxyethyl）deuterioporphyrin Ⅸ，BOPP]和2，4-二乙烯基-二酰-鄰-鄰-羧喃基氘卟啉Ⅸ。在光動力療法（photodynamic therapy，PDT）的應用中，已經證實BOPP具有穿過血腦屏障的能力，滿足遞送劑的條件[10]。此外，硼卟啉還具備光敏性，可借此運用PET 和單光子發射型計算機斷層成像術來檢測腫瘤。在對硼卟啉的實驗研究中發現，體內攝取的硼卟啉主要定位于巨噬細胞并非腫瘤細胞，證明其對巨噬細胞有較高的親和力，使得腫瘤細胞的攝取量低于預期[11]。董啟珊等[12]開發了非對稱性硼卟啉化合物，同時將其與細胞靶向部分結合，例如多肽、多胺或聚乙二醇，來增加其腫瘤攝取以及整體的生物功效；也可以與特定的肽序列偶聯，例如細胞穿透肽或是核定位序列（nuclear localization sequence，NLS），來提高其腫瘤靶向的精準度。目前，含硼卟啉類化合物的臨床應用在PDT 和BNCT 的治療中，但缺乏足夠的治療案例，其適應證、療效、不良反應還待完善。

2.4 多肽類硼遞送劑 癌癥細胞可以表達過量的或是特異的受體和轉運體，多肽能選擇性結合這些受體或轉運體的能力，因此多肽存在作為硼遞送劑的可能性?？梢詫⑺幬锇邢蜻f送到腫瘤細胞中穿梭系統的多肽包括表皮生長因子、神經降壓素、P 物質、胃泌素釋放肽和神經肽Y（neuropeptide Y，NPY）等。NPY 是腦內含量最豐富的神經激素之一，有研究人員開發了一系列含硼NPY 結合物作為硼載體，如人Y1 受體（human Y1 receptor，hY1R）靶向的K4-N-[F7，P34]-NPY偶聯物，由于85%乳腺腫瘤細胞大量表達hY1R，因此偶聯物能被乳腺腫瘤細胞大量攝取。同時K4-N-[F7，P34]-NPY 的細胞毒性低，所以它在乳腺癌治療中有很大的發展前景[13]。黑素皮質素受體1（melanocortin receptor 1，MC1R）被發現在惡性黑色素瘤中高度表達，在傳統化療治療轉移性黑色素瘤的成功率非常有限，因此可以考慮針對MC1R 的靶向治療，天然MC1R 配體α促黑素的縮短肽類似物，具有成為遞送劑的潛力[14]。

2.5 納米材料類硼遞送劑 由于腫瘤具有高滲透長滯留效應（enhanced permeability and retention effect,EPR），納米粒子被廣泛觀察到選擇性地積聚在腫瘤組織中。因此，可以對每個納米顆粒的表面進行修飾，以增強穩定性、血漿循環時間和組織特異性。脂質體是由包裹水性核心的脂質雙層外殼組成的球形納米顆粒，親水性、水溶性藥物可以被包裹在水囊泡內部，疏水性藥物可以被包埋在脂質雙層內。相關研究表明，脂質體在腫瘤細胞中選擇性滯留，且滯留較長時間，提供了足夠長的治療窗口[15]。把BSH 包埋在脂質體中的遞送系統，可以與癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）特異性mAb 偶聯。這種免疫脂質體被證明可以選擇性地與表面攜帶CEA 的人胰腺癌癥細胞結合，并在體外熱中子輻射下抑制腫瘤細胞生長。這些硼化合物在通過脂質體沉積在腫瘤細胞中后具有與細胞內成分反應的能力，從而防止硼化合物釋放到血液中。同時該化合物增強了BSH 的生物分布特征[7]。

聚蘋果酸（polymalic acid，PMLA）是一種天然衍生、可生物降解、無毒、非免疫性的納米平臺，含有用于共價連接許多功能單元的側羧基，因此被用作新開發的納米藥物的骨架載體。Israel 等[16]利用合成肽Angiopep-2（Ap2）的主動靶向作用，成功將納米藥物轉運通過血腦屏障，與神經膠質瘤緊密結合，同時基本上不與正常腦組織結合。在動物實驗中研究人員使用低劑量的納米硼，發現與注射高濃度的實驗組相比可以顯著增加藥物的腫瘤靶向性，降低對正常組織的毒性[16]。后續實驗中發現，基于PMLA 的納米硼可以實現對神經膠質瘤細胞選擇性地增強和定位富含10B的BPA 細胞內遞送，也觀察到納米藥物治療組腫瘤微環境的高分子變化會影響其生存結果[17]。Wang 等[18]成功開發了用于BNCT 的含硼和釓（Gd）的治療藥物——聚（D，L-丙交酯-共-甘醇內酯）金納米粒子，具有優越的腫瘤靶向能力和腫瘤硼含量，可以升高氧化應激并誘導自噬作用，從而損傷腫瘤細胞。因此，用納米材料作為硼載體在臨床治療中有很大潛力。

3 加速器中子源的發展

在BNCT 中，中子源需要以高流速、適當的能量以及最小的污染進行輸送?，F階段大多數BNCT 的中子來源于核裂變反應堆，但是由于核反應堆存在成本、核安全和規模等問題，一定程度上阻礙了BNCT在臨床研究上的發展進程，因此研究人員開始研發基于加速器的中子源（accelerator-based neutron sources，ABNS）。ABNS 存在下面幾個特點：規模小，結構簡單，建造成本、維護費用低；無核反應堆，安全性高；中子通量和強度能被精準調節控制等。ABNS 的原理是用加速器加速質子或氘離子，加速后轟擊金屬鈹或金屬鋰的靶材，質子或氘離子發生裂變，通過裂變得到想要的中子。目前許多國家學者均投身于ABNS 的研發。ABNS 主要為回旋加速器、射頻直線加速器和靜電加速器3 種，回旋加速器易獲得高能量的束流。靶材包括鋰靶和鈹靶，鋰靶能在低能量的質子束作用下產生較多的中子，造價低，但是其熔點低，壽命短，廢靶的放射性危害大，需要特殊處理。鈹靶與之相反，其熔點高，廢靶安全性高，但要求較高能量的質子束[19]。

目前已有成功研發以回旋加速器作為加速器的NeuCure BNCT 系統[20]，具有線性束線和鈹靶，其中鈹材料和螺旋冷卻機制可以安全地產生穩定的中子束，同時該系統可以高度精確計算治療所需的硼量，已被多家醫院用于診療中。另有公司研發了基于癌癥智能監測系統（cancer intelligence care systems 1，CICS-1）加速器的鋰靶中子俘獲治療設備[21]，它通過射頻四極直線加速器加速的質子轟擊鋰靶來產生中子。CICS-1 可以產生低污染的快中子，產生的中子具有800 keV或更低的低能級，有助于用于將中子慢化至10 keV 左右慢化劑的小型化，這一水平適合BNCT[22]。有學者設計了一種真空絕緣串聯加速器，可以產生高電流、低能的質子束，降低了加速時的電壓，降低了加速器的尺寸和成本，增加了加速間隙的高壓強度，從而增加中子速度的上限[23]。

中國科學院高能物理研究所自主研發設計了國內首臺基于加速器的BNCT 儀器，稱為D-BNCT01，該裝置可產生高強度的中子束，且動物實驗證明熱中子通量分布良好。同時設計了D-BNCT02，它是一種結構緊湊的射頻四極加速器，與固態鋰靶結合，以提高加速器效率為目標[24]。此外，中國原子能科學研究院自主研發出用于BNCT 治療的強流質子回旋加速器，并設計出一套剝離引出技術。該技術采用剝離膜去除原子周圍的電子，然后在加速器自身磁場和軌道的選擇作用下引出中心離子，其效率高達100%，并且可以改變剝離膜的位置來達到不同能量范圍的要求，目前最常見的加速粒子是H-、D-、H2+等[25]。該設計原理模型見圖2。這些設計研究極大推動了中國回旋加速器技術的發展，同時需要進行更多的臨床試驗來探討更加適用于臨床治療的設計及技術。

圖2 剝離膜技術原理模型

4 臨床應用進展

目前BNCT 主要針對傳統治療療效不佳的患者，臨床應用主要疾病有：膠質母細胞瘤（glioblastoma，GBM）、頭頸部復發腫瘤、惡性黑色素瘤等，且在這些疾病的臨床治療中都表現出良好的治療效果。

4.1 GBM GBM 具有侵襲性、耐藥性、易復發，預后極差，盡管進行了最大程度的切除、放療和輔助化療，但中位生存期約為14 個月[26]，因此，BNCT 被提出作為前期和復發情況下的一種治療選擇，BPA 成為GBM 首選的硼遞送劑。根據BNCT 的原理，治療的關鍵在于提高腫瘤細胞中硼劑的含量，從而增強中子裂變對細胞的殺傷作用。替莫唑胺（temozolomide，TMZ）是GBM 治療的一線化療藥物，Xiang 等[27]成功設計并合成了一個TMZ 的硼化衍生物——TMZB，其保留了TMZ 的細胞毒性，在體外實驗中，TMZB 相比于BPA，腫瘤細胞攝取增加，與GBM 更具親和力，更快的血液清除，療效更加明顯。TMZB 具有GBM 毒性和靶向硼遞送雙重功能，提升了治療效果。因為中子裂變的殺傷范圍局限于單個細胞，所以硼劑離細胞核越近，對腫瘤細胞的殺傷作用越強。因此合成核靶向的藥物是BNCT 的發展方向之一。多柔比星（doxorubicin，DOX）的細胞內轉運途徑與蛋白酶體作用密切相關，后者通過NLS 結構進入細胞核。整合素靶向的歸巢肽是一種內化的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸三肽序列（internalizing-RGD，iRGD），可以增強納米顆粒的靶向性，滿足腫瘤滲透核積累。Chen 等[28]利用DOX 的特性與碳硼烷和iRGD 組成在一起，極大提升了腫瘤攝取量，核內濃度可達BNCT 所需濃度的3 倍。因為整合素相關蛋白CD47 得到受體信號調節蛋白α 抑制信號傳遞，防止腫瘤細胞吞噬作用，所以該學者同時敲除CD47 基因，不僅促進巨噬細胞的吞噬作用，還提高BNCT 治療的療效，從兩個方面降低腫瘤的復發率。在后續的膠質瘤治療實驗中提高了小鼠生存率，改善了預后。腦膠質瘤細胞可大量表達18 kDa 易位蛋白（translocator protein，TSPO），據此有研究人員成功合成了靶向TSPO 的含硼化合物DPA-BSTPG[29]，在后續大鼠膠質瘤實驗中，與單獨使用BPA 進行對比，腫瘤細胞攝取更強，療效更顯著，生存時間延長[30]。該實驗也證明了多樣化含硼化合物的生物靶向性，是對BNCT 療法的進一步發展。在證明多樣化硼劑的靶向性后，該如何進一步提升精確度？有研究表明硼簇共價連接到U-87 MG人膠質母細胞瘤細胞特異性的2'-F-RNA 適配體的5'-端，可以進行BNCT 治療，抑制細胞生長[31]，在后續實驗中發現，將硼劑共價連接特異于U-87 MG 細胞的GL44 適配體和特異于轉鐵蛋白受體的Waz 適配體，可以提升細胞的攝取量，在對配適體與硼劑不同的結合位點的研究對比，發現每個配適體存在與硼劑結合產生最大療效的最優位點，提供了提升療效的一種途徑[32]。

在日本學者的一項Ⅱ期臨床研究中，利用ABNS進行BNCT 治療，與傳統使用貝伐珠單抗治療復發膠質瘤對比，發現BNCT 治療更好地延長了患者的生存期，但是由于再次照射增加了腦水腫的風險[33]。雖然BNCT 對正常組織器官產生的損傷很低，但是膠質瘤患者的傳統治療階段存在放療，BNCT 的治療是對患者的第二次照射，二次的輻射效應將會疊加作用于正常組織細胞，這樣就會對腦組織產生遠比一次更大的損傷，加重患者病情，發生嚴重腦水腫。因輻射導致腦壞死的發生主要源于血管內皮生長因子。有研究對復發膠質瘤患者進行BNCT 與貝伐珠單抗的聯合治療，來驗證其預防放射性腦壞死的真實性，結果顯示聯合應用可以很好預防和控制腦輻射壞死的發生[34]。

因此，對于GBM 用BNCT 治療可以達到較好的臨床療效，與化療藥物聯合應用可明顯提升該療法的效益。由于GBM 是高度惡性的腫瘤，始終危害人類健康，因此要繼續深度研究和開發對其的治療手段。

4.2 頭頸部復發腫瘤 復發性頭頸癌是世界上最惡性的癌癥之一，在傳統治療后常復發，預后不良，且5年生存率很低。1968 年BNCT 在顱內腫瘤治療初次嘗試，為頭頸腫瘤治療提供了新方案。近期，Hirose 將borofalan 聯合基于回旋加速器的超熱中子源用于治療頭頸部復發性鱗狀細胞癌（recurrent squamous cell carcinoma，R-SCC）或復發/局部晚期非鱗狀細胞癌患者（locally advanced non-squamous cell carcinoma，R/LAnSCC），研究結果為客觀緩解率為71%，R-SCC 和R/LA-nSCC 的2 年總生存率分別為58%和100%，這表明以borofalan 為基礎的BNCT 療法對于復發性頭頸部腫瘤有治療效果[35]。但在住院期間出現一些治療的不良反應，主要為惡心、嘔吐、食欲不振、腮腺炎、高淀粉酶血癥等，研究人員用甲氧氯普胺、地塞米松、格拉司瓊治療惡心癥狀，用對乙酰氨基酚、非甾體抗炎藥治療腮腺炎相關的疼痛，這些不良反應會在短期出現，但短期內基本恢復正常[36]。

在BNCT 治療后腫瘤依舊復發，且治療后常伴隨不同程度的不良反應，因此需要考慮治療中硼藥的劑量大小。為進一步探索BNCT 的劑量對復發性頭頸部腫瘤的療效的影響，以及對患者生存期的關系，Koivunoro 等[37]對無法手術的R-SCC 患者進行BNCT 治療，含硼藥物為BPA-F。該臨床研究中進行1 次BNCT 和2 次BNCT 的患者各占50%，2 次治療的患者病情改善更加明顯；研究結果還表明BNCT 的最低劑量是獨立相關因素，影響著患者的生存期，劑量高的患者能得到更大的益處。在對不良反應的研究中發現腮腺炎和下頜下腺炎是基于器官特異性硼藥物積累的癥狀和過程，脫發不伴有頭皮炎癥是BNCT 的特征性表現，加速器中子源、照射區域的差異、照射劑量等皆是發生不同程度不良反應的因素[36]。由于臨床治療較少，缺乏對不良反應干預處理的經驗，因此在治療時監測患者的不良反應，研究相應的處理方案。

4.3 惡性黑色素瘤 黑色素瘤是惡性腫瘤，預后往往不佳，1989 年BNCT 首次應用于黑色素瘤的治療，展現了BNCT 治療惡性黑色素瘤的能力。因此開發BNCT對黑色素瘤的臨床應用具有非常的意義。由于BPA可以與真黑色素直接形成特異性酯，所以被黑色素細胞攝取、滯留，作為黑色素反應藥物[38]。兒茶酚胺是黑色素的前體，黑色素中有大量的鄰苯二酚基團，并且每個前體分子都有一個可以與硼酸鹽陰離子復合的鄰苯二酚，因此許多硼酸鹽酯可以被引入黑色素[39]。近期，Stockert 等[40]合成多巴胺-硼酸鹽（dopamine borate，DABO）復合物，在體外自發氧化和自發聚合，得到穩定的可溶性真黑素樣棕黑色硼酸鹽化合物，將DABO 前體（防止氧化和變黑）應用到活細胞和生物體中后，黑色素瘤黑色素細胞中硼黑色素的酶促生物合成有望改善BNCT。因此將黑色素前體與含硼試劑形成硼酸酯來遞送10B 是可行的，但缺乏對這些硼酸酯化合物的動物實驗，沒有進一步研究其在體內的機制作用，在此需要更多的實驗研究。

4.4 肝細胞癌 肝細胞癌是肝組織中最常見的原發性惡性腫瘤之一，傳統治療方式為手術切除、放療和化療，但治愈率低，療效差[41]。因此需開發新的治療手段。用BNCT 治療肝細胞癌的關鍵在硼劑濃聚于肝癌細胞。動脈內化療是一種常用的碘化罌粟油（iodized poppy-seed oil，IPSO）和抗癌藥物混合治療肝癌的方法。由于IPSO 能選擇性沉積于肝癌細胞，所以抗癌藥物能準確作用于肝癌細胞?，F用IPSO 乳化含BSH 的水溶液表面，形成油包水乳液（water-in-oil，WO），在將WO 水化形成水包油包水的乳液，在動物實驗中展示出對肝癌細胞的高攝取，沒有發生毒副反應，僅出現短暫的低血壓[42]。因此該乳液適合于肝細胞癌的藥物遞送系統。現階段新型硼遞送劑研究主要集中在納米材料?，F有學者制備了一種負載碳硼烷的殼聚糖-乳糖仿生酸-硫辛酸修飾的中空介孔二氧化硅復合材料，中空介孔二氧化硅是一種性能優越的納米材料，殼聚糖作為一種控釋聚合物，在腫瘤組織中具有酸性局部環境反應，該復合物具有靶向過度表達去唾液酸糖蛋白受體的肝細胞癌的能力，在實驗中對肝癌細胞表現出高選擇性攝取和低細胞毒性，可以有效地從正常組織中清除，同時具備抗炎和抗氧化的作用[43]。

4.5 泌尿系統腫瘤 用BNCT 治療泌尿系統疾病存在某些問題。首先，由于大多數泌尿系統腫瘤不在體表附近，因此無法達到足夠數量的中子束。Yoneyamet等[44]評估了BNCT 對膀胱癌癥細胞的治療潛力。他們將靶向腫瘤血管膜聯蛋白A1 的碳水化合物模擬肽IFLLWQR（carbohydrate mimetic peptide IFLLWQR，IF7）偶聯10BPA 或10BSH，進行BNCT 治療膀胱移形癌細胞2系膀胱腫瘤小鼠。實驗證明，IF7 遞送的10B 藥物增強了腫瘤組織的攝取能力，并顯著抑制了腫瘤生長，無明顯不良反應。IF7 通過腫瘤血管系統快速積聚于腫瘤組織，不需要給予極高劑量的常規10B 藥物。在體內，綴合物的肽部分被蛋白酶消化，使10B 藥物能夠自由穿透腫瘤細胞。但該藥物需要進一步的臨床前研究和Ⅰ期臨床試驗來評估臨床療效。Hiratsukaet 等[45]首次報道了1 例75 歲男性生殖器外乳腺Paget 病患者，病變發生在陰囊至陰莖區域，接受了BNCT 治療，使用超熱中子束在輸注BPA-F 的最后1 h 期間進行照射。BNCT 治療后6 個月獲得了完全緩解，在前2 個月內，正常組織發生中度皮膚損害，隨后進行皮膚藥物治療。在BNCT 術后6.5 年，他仍然活著，沒有局部或區域復發的情況。

5 總結和展望

BNCT 可以特異性靶向癌癥細胞，在細胞層面實現細胞內放療，進行精確有效地診治，經過幾十年的臨床研究發展，已經成為一種有潛力的治療手段。在對BNCT 的研究可以發現影響其療效的因素中最關鍵的是硼遞送劑藥物。如何將硼藥精準、高濃度地遞送到腫瘤細胞一直是研究熱點。將硼藥與抗體、轉運蛋白、適配體、納米材料等偶聯，提高了藥物的靶向性，開發更多的靶向結合位點是遞送劑的發展方向，需要更多學者的深入研究。高效、穩定的加速器仍在建設發展，需要有不斷的創新與試驗。BNCT 在臨床的應用主要集中在頭頸部腫瘤和膠質瘤，對高度惡性的其他腫瘤是否也可以進行BNCT 治療，以及是否同樣具有療效，缺乏充足的臨床研究證據，這需要更多的臨床探索試驗。隨著技術和設備的不斷完善，BNCT 必將為腫瘤的治療作出巨大貢獻。