原發性骨質疏松癥藥物治療進展

王青青

骨質疏松癥的特征是骨量減低、骨組織微結構損壞，導致骨脆性增加、易發生骨折。骨質疏松癥可發生于任何年齡，但常見于絕經后女性和老年人群。骨質疏松癥分為原發性骨質疏松癥和繼發性骨質疏松癥兩大類。其中，原發性骨質疏松癥包括絕經后骨質疏松癥（Ⅰ型）、老年骨質疏松癥（Ⅱ型）和特發性骨質疏松癥（包括青少年型）。繼發性骨質疏松癥指由任何影響骨代謝疾病和（或）藥物及其他明確病因導致的骨質疏松癥。骨質疏松癥是一種常見疾病，影響全球約2 億患者。2018 年10 月我國國家衛生健康委員會公布：50 歲以上人群中，骨質疏松癥患病率為19.2%，其中女性患病率達到32.1%，而男性為6.0%；而在65 歲以上人群中，骨質疏松癥患病率上升至32.0%，其中女性患病率為51.6%，而男性為10.7%。我國男性骨質疏松癥患病率與其他國家差異不大，但女性患病率明顯高于歐美國家，與日本、韓國等亞洲國家相近[1]。骨質疏松癥的嚴重后果是引起骨質疏松性骨折（或稱脆性骨折，指受到輕微創傷或日常活動中即發生的骨折），其中最常見的是椎體骨折。骨質疏松性骨折是導致老年人群殘疾甚至死亡的主要原因之一[2]。2010 年我國骨質疏松性骨折發生例數約為233 萬例次（其中女性是男性的3 倍），預計到2050 年將上升至599 萬例次，總醫療花費約為250 億美元，已為社會帶來了巨大的經濟負擔。

原發性骨質疏松癥可通過藥物治療得到緩解。目前的抗骨質疏松藥物按作用機制分為：骨吸收抑制劑、骨形成促進劑、雙重作用藥物、其他機制類藥物及中成藥[3-6]。骨吸收抑制劑包括雙膦酸鹽類藥物、NF-κB 受體激活因子配體（receptor activator of NF-κB ligand，RANKL）單克隆抗體（地舒單抗）、選擇性雌激素受體調節劑（selective estrogen receptor modulators，SERMs）和降鈣素[3-4]。骨形成促進劑有甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）和PTH 相關蛋白（PTH-related protein，PTHrP）[3，5-6]。雙重作用藥物有硬骨抑素單克隆抗體羅莫佐單抗[3]。其他機制類藥物包括活性維生素D 及其類似物和維生素K2。本文就原發性骨質疏松癥的發病機制、診斷標準、治療藥物種類及研究進展作一述評。

1 原發性骨質疏松癥的發病機制

原發性骨質疏松癥更常見于絕經后女性，但因骨密度和雌激素水平會隨年齡增長而逐步下降，進入老年期后會同時影響到男性和女性的骨量[7]。繼發性骨質疏松癥是由于其他繼發性原因引起的骨密度減少，例如性腺功能減退癥、多器官疾病、藥物如糖皮質激素等[8]。

骨質疏松癥的病理特征是骨礦含量下降，骨微細結構破壞，表現為骨小梁變細、骨小梁數量減少、骨小梁間隙增寬，從而降低了骨量和完整性，使患者容易發生骨折和畸形。骨質疏松癥的發病因素和發病機制是多方面的：增齡造成的器官功能減退、組織細胞老化是主要的原因之一[9]。成骨細胞和破骨細胞活動的失衡，導致骨形成和骨重吸收不平衡，引起成骨不足，破骨有余，骨丟失，骨結構損害，最終可形成骨質疏松癥[10]。雌激素缺乏也可能導致骨質疏松癥，因為雌激素可抑制骨吸收（骨質破壞）和成骨細胞凋亡，促進骨形成，同時可上調轉化生長因子β，進一步降低破骨細胞活性。鈣和維生素D 的缺乏（包括鈣和維生素D 攝入不足、皮膚中維生素D 轉化不足、肝腎功能減退引起維生素D 羥化不足等）也增加了患骨質疏松癥的風險。當血鈣減少時，骨骼中的破骨細胞就會釋放存儲的鈣以增加血清鈣，破骨細胞活性增加也會進一步導致骨質流失和骨折的風險增加[7，9]。

2 原發性骨質疏松癥的診斷標準

骨質疏松癥的診斷主要基于雙能X 線吸收檢測法（dual energy X-ray absorptiometry，DXA）測定的骨密度和（或）脆性骨折。DXA 測定的骨密度需轉換為T 值用于診斷，T 值=（骨密度的實測值-同種族同性別正常青年人峰值骨密度）/同種族同性別正常青年人峰值骨密度的標準差[1]。推薦采用中軸骨或橈骨遠端骨密度的T 值作為骨質疏松癥的診斷標準。對于絕經后女性、50 歲及以上男性，建議采用WHO 推薦的診斷標準：T 值≥-1.0 為正常，-2.5＜T 值＜-1.0 為骨量減少，T值≤-2.5 為骨質疏松，T 值≤-2.5 合并脆性骨折則為嚴重骨質疏松。此外，如存在髖部或椎體的脆性骨折，無需骨密度測定即可診斷骨質疏松癥；如存在肱骨近端、前臂遠端或骨盆的脆性骨折，且-2.5＜T 值＜-1.0，也可診斷骨質疏松癥。而對于兒童、絕經前女性和50歲以下男性，骨密度建議用同種族的Z 值用于診斷，Z值=（骨密度測定值-同種族同性別同齡人骨密度均值）/同種族同性別同齡人骨密度標準差。Z 值≤-2.0可認為是低骨量（低于同年齡段預期范圍）。值得注意的是，診斷原發性骨質疏松癥之前，需排除其他影響骨代謝的因素，包括甲狀旁腺、性腺、腎上腺、甲狀腺疾病；自身免疫性疾病（如類風濕性關節炎）；影響鈣和維生素D 吸收的消化道或腎臟疾病；多發性骨髓瘤等惡性疾病；先天性/獲得性骨代謝異常疾病；以及影響骨代謝的藥物（如糖皮質激素）等[1，11]。

3 骨重塑過程的調控因子和潛在的治療靶點

骨重塑是一個終生的過程，通過調節破骨細胞和成骨細胞的活性，維持骨形成和骨吸收的平衡[12-14]，這一過程受到生長因子、激素和細胞因子的調控[12-13]。破骨細胞源自造血干細胞，通過巨噬細胞集落刺激因子和RANKL 的激活來促進骨吸收。活化的破骨細胞通過分泌蛋白酶（如卡特普辛K 和基質金屬蛋白酶-9）和鹽酸，溶解骨礦物質，引起骨吸收[12，15-21]。破骨細胞的活性、分化和存活對于骨重塑至關重要，而NFκB 受體激活因子（receptor activator of nuclear factor Kappa-B，RANK）、相應的配體RANKL 以及骨保護素（osteoprotegerin，OPG）則 是 關 鍵 的 調 控 因 子[12，22-23]。RA-NK-RANKL 相互作用可以激活其他信號分子，如TNF 受體相關因子6、絲裂原活化蛋白激酶、NF-κB、蛋白激酶B、c-Jun N-末端激酶和外來信號調節激酶，并增加與破骨細胞生成相關的基因表達[12]。而OPG 則可以競爭性地與RANKL 結合，從而阻止RANK 與RANKL 的結合來抑制骨吸收[24]。

成骨細胞源自間充質干細胞，產生羥基磷灰石，引起組織礦化，從而促進骨形成[25]。成骨細胞與多種信號分子相互作用，包括Runt 相關轉錄因子2、成骨細胞特異性轉錄因子Osterix、活化轉錄因子4 和激活蛋白1 等[15，26-28]。成骨細胞還可以產生RANKL，促進破骨細胞分化[29-30]。

骨細胞是成熟骨骼中最常見的細胞。不同于破骨細胞（12 d）和成骨細胞（100 d），骨細胞在骨基質中可存活超過10 年，是成骨細胞的最終分化形式，不再進行分裂[31]。在成熟的骨骼中，骨細胞通過釋放一氧化氮、前列腺素E2和ATP 來促進骨形成，并通過釋放硬化蛋白、Dickkopf 相關蛋白1 和FZD 相關蛋白1 來抑制骨形成。此外，骨細胞還可以通過釋放RANKL 來激活破骨細胞生成[31-34]。

4 原發性骨質疏松癥的藥物治療

4.1 雙膦酸鹽 雙膦酸鹽是目前臨床上應用最廣泛的抗骨質疏松藥物。雙膦酸鹽是焦磷酸鹽的穩定類似物，含有P-C-P 基團。雙膦酸鹽與骨骼羥磷灰石的親和力高，可以結合到骨重建活躍的骨表面，并誘導破骨細胞凋亡，從而抑制骨質吸收并增加骨密度[35]。雙膦酸鹽分為含氮雙膦酸鹽（nitrogen-containing bisphosphonates，NBPs）和非含氮雙膦酸鹽（non-nitrogen-containing bisphosphonates，NNBPs）兩 種 類 型[35]。NBPs 可以抑制麥角甾醇-焦磷酸合成酶，導致破骨細胞的細胞骨架異常，從而導致破骨細胞脫離骨骼并釋放[36]。阿侖膦酸鈉、帕米膦酸二鈉、利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉和唑來膦酸鈉是典型的NBPs[36-37]。而NNBPs 不含氮，因此其作用機制與NBPs 有所不同。NNBPs 被破骨細胞吸收后進行代謝，其代謝產物作為ATP 類似物可以取代ATP，干擾細胞代謝，最終誘導破骨細胞凋亡[36-37]。依替膦酸鈉、氯膦酸二鈉、替魯膦酸鈉是典型的NNBPs[37]。無論類型如何，雙膦酸鹽都有一個中心碳原子，但側鏈的長度和結構各不相同，這些結構的差異決定了它們對特定骨骼部位的親和力，例如，阿侖膦酸鈉對骨骼有很高的親和力，但作用較慢[38]；而利塞膦酸鈉對骨骼的親和力較低，但由于其擴散能力較強，其作用也較快[39-40]。

雙膦酸鹽通常以口服或靜脈注射的形式給藥。雙膦酸鹽常見的不良反應包括：胃腸道不良反應，如吞咽困難、腹痛、惡心、脹氣、便秘或腹瀉、酸性反流、味覺失真、食管潰瘍和胃炎；一過性“流感樣”癥狀，如發熱、骨痛和肌痛等；腎臟毒性；相對少見的不良反應包括非典型股骨骨折（atypical femur fracture，AFF）、下頜骨壞死（osteonecrosis of the jaw，ONJ）、低鈣血癥、葡萄膜炎和鞏膜炎等[1]。胃腸道相關的不良反應可通過減少劑量、改為靜脈給藥或餐前給藥來改善。少見的不良反應則可通過減少給藥劑量或延長給藥間隔時間來改善[1]。盡管存在一些不良反應，但如果嚴格遵循給藥方法，雙膦酸鹽仍是治療骨質疏松癥的理想選擇。

4.2 RANKL 單克隆抗體（地舒單抗） 地舒單抗是一個完全人源化單克隆抗體，能與人體RANKL 競爭性結合，阻止RANK 與RANKL 之間的相互作用，抑制RANK/RANKL 信號通路。因此，它能抑制破骨細胞的活性和分化，進而降低骨吸收，增加骨密度，改善骨強度[15]。地舒單抗的給藥方式為皮下注射。對于腎功能衰竭的患者，通常會選擇地舒單抗代替雙膦酸鹽[36，41]。在絕經后婦女中，地舒單抗可使椎體骨折的風險降低68%，髖部骨折降低40%，非椎體骨折降低20%[42]。

FREEDOM 是一項評估地舒單抗治療絕經后骨質疏松癥婦女的長期安全性和療效的臨床研究。該研究顯示與安慰劑組相比，地舒單抗治療組的骨密度增加，骨轉換率降低[3，43-44]。總體來講，長期使用地舒單抗治療的安全性良好，但仍會有一些不良反應，如長期應用會輕度增加ONJ 和AFF 的發生風險[1]；此外，FREEDOM 研究發現還存在低鈣血癥、肌肉骨骼疼痛和胃腸道癥狀等不良反應[35-36，45-46]。與雙膦酸鹽不同，地舒單抗會削弱免疫系統。由于地舒單抗靶向RANK-RANKL 相互作用，需要RANK-RANKL 相互作用的淋巴細胞受到影響，導致淋巴細胞活性降低，感染風險增加[45-47]。此外，與雙膦酸鹽不同，停止使用地舒單抗后其療效迅速消失。如果出現不良反應，可以立即停止地舒單抗的使用；然而，與其相關的抗骨質疏松作用也會迅速消失[36，47-49]。因此，停用地舒單抗治療后，患者應過渡到口服雙膦酸鹽，以防止骨質流失[6]。

4.3 降鈣素 降鈣素是由甲狀腺C 細胞分泌的一種鈣調節激素。降鈣素的主要功能是：（1）抑制破骨細胞，減少骨骼中的鈣離子流失到血液中；（2）抑制腎臟中鈣離子的重吸收，促進鈣離子從尿液中排泄；（3）抑制小腸中鈣離子的重吸收。降鈣素可以抑制破骨細胞的生物活性，減少破骨細胞數量和骨量丟失，并增加骨量[50]。

目前應用于臨床的降鈣素制劑有鰻魚降鈣素類似物依降鈣素和鮭降鈣素兩種[1]。降鈣素的給藥方法包括注射、口服制劑和鼻腔噴霧。降鈣素治療通常被視為骨質疏松癥的二線治療方法，在一線治療無效或無法耐受時使用，降鈣素總體安全性良好，但也可能會出現不良反應，如低鈣血癥、鼻部不良反應、降鈣素抗體的形成和前列腺癌[1]。

4.4 雌激素 雌激素是女性分泌的主要性激素，絕經后雌激素的分泌會減少。雌激素可以調節破骨細胞的凋亡：雌激素與雌激素受體α 結合，該受體轉位到細胞核并結合Fas 配體（Fas ligand，FasL）轉錄位點，促進FasL 的轉錄；隨后，FasL 與破骨細胞前體表面的受體Fas 結合，誘導半胱氨酸蛋白酶8 的裂解，從而促進破骨細胞的凋亡[36，46，51]。絕經后激素治療方法包括雌激素補充療法（estrogen therapy，ET）和雌孕激素補充療法（estrogen plus progestogen therapy，EPT）[11]。長期使用絕經后激素治療可能會出現不良反應，如增加子宮內膜癌、乳腺癌風險，也會增加心臟病、卒中和靜脈血栓栓 塞 的風險[40，52-55]。因 此，ET 或EPT 需選 擇性地用于絕經期婦女，不能視為骨質疏松癥的首選治療方法，在出現不良影響時應停止使用[36，46]。

4.5 SERMs SERMs 被用于減少長期使用雌激素引起的不良反應。SERMs 是非類固醇藥物，可以與雌激素受體結合，在不同靶組織中導致受體的空間結構發生改變，從而發揮類似或拮抗雌激素的生物學效應。SERMs 的作用類似于雌激素，但不會對乳腺或子宮內膜產生不良影響[56-58]。常用的SERMs 包括雷洛昔芬、他莫昔芬、巴多昔芬、拉索昔芬等[36，46]。雷洛昔芬作為一種SERMs，可以在骨骼中與雌激素受體結合，發揮類雌激素作用，抑制骨吸收，增加骨密度，降低椎體骨折發生風險。但SERMs 會輕度增加卒中、血栓栓塞疾病和肌肉痙攣的風險[31，59-60]。

4.6 PTH 和PTHrP 類似物 PTH 是一種由甲狀旁腺合成的84 個氨基酸肽激素，調節血清鈣濃度。PTH 的作用可分為促骨生成和促骨吸收兩種效應。PTH 的促骨生成效應增加成骨細胞的分化和生長，從而增加骨形成；而成骨細胞分泌的RANKL 可激活破骨細胞，間接增加骨吸收[61-63]。當使用PTH 類似物時，最初骨形成標志物會增加，而骨吸收標志物稍后被激活；在骨形成高于骨吸收的時間段內稱為骨代謝增益期，在此期間發生最大限度的骨形成。骨代謝增益期結束后，骨吸收逐漸增加[64-65]。由于其高昂的成本和皮下注射的難度，PTH 類似物不建議作為骨質疏松癥的首選治療方法。PTH 類似物包括特立帕肽和阿巴帕肽等。目前國內已上市的特立帕肽是重組人甲狀旁腺激素氨基端1～34 片段，是一種促進骨形成藥物，已被證明通過刺激成骨細胞來增加骨密度、改善骨質量、降低椎體和非椎體骨折風險[1，66]，它相比阿侖膦酸鈉能更有效地增加椎體和髖部骨密度[67-69]。阿巴帕肽也被認為比阿侖膦酸鈉更能有效降低椎體骨折的風險，但仍需要進一步的研究[70]。PTH 類似物總體安全性良好，常見的不良反應包括頭暈、頭痛、惡心和肌肉痙攣。此外，在動物實驗中，曾有發生骨肉瘤的報道，但藥物上市后未監測到該藥與骨肉瘤的發生存在因果關系[71-74]。因此FDA 已取消其導致骨肉瘤的黑框警告，并取消了24 個月的療程限制。但我國目前特立帕肽仍限制在24 個月內，停藥后建議序貫骨吸收抑制劑治療，持續降低骨折發生風險[1]。

PTHrP 是PTH 家族的一員，由間充質干細胞分泌。PTH 和PTHrP 具有相似的二級結構，可以與相同的受體結合[75]。PTH-1 受體（parathyroid hormone 1 receptor，PTH1R）是一種表達在成骨細胞和卵母細胞中的G 蛋白偶聯受體。PTH1R 具有G 蛋白依賴的RG 構象和G蛋白非依賴的R0 構象兩種構象。這兩種構象可以激活下游相同的信號通路，但激活不同構象可以表現出不同的響應信號[76-78]。當激活R0 構象時可以觀察到長效信號，而當激活RG 構象時可以觀察到短效信號。由于在R0 構象中作為長效信號同時激活了促骨生成和促骨吸收效應，因此促骨生成效應較弱；而在RG 構象的情況下，促骨生成效應更強，信號強烈且持續時間短。PTHrP 類似物對RG 構象的親和力比PTH 類似物更高。因此，PTHrP 類似物比PTH 類似物具有更好的促骨生成作用[62，77-80]。PTHrP 類似物的不良反應與PTH 類似物相似，包括胃腸道不適、注射部位反應、頭暈和肌痛。此外，PTHrP 類似物也被發現與骨肉瘤和成骨瘤有關，因此，PTHrP 類似物的使用應限制在2 年內[1]。

4.7 活性維生素D 及其類似物 維生素D 是一類脂溶性類固醇化合物，能增加腸道對鈣、鎂和磷的吸收。骨化三醇則是維生素D 的活性形式，在正常情況下由腎臟生成[81-82]。骨化三醇可以與維生素D 受體結合，通過抑制甲狀旁腺基因表達和甲狀旁腺細胞增殖，來升高血清鈣水平[81，83]。在腸道中，骨化三醇可促進腸道對鈣的吸收；在腎臟中，骨化三醇與PTH 一起促進腎臟遠曲小管對鈣的重吸收；在骨骼中，骨化三醇通過PTH 促進了鈣從骨骼中釋放[59，81-85]。骨化三醇還會誘導RANKL 的分泌，進而促進鈣從骨骼中釋放[86]。維生素D 還可以通過增加焦磷酸鹽和骨橋蛋白水平來抑制礦化。

首先建議接受充足的陽光照射。對于維生素D 缺乏或不足者，應給予維生素D 補充劑。有條件時可以監測血清25-羥維生素D[25（OH）D]和PTH 水平以指導維生素D 的補充劑量，并維持血清25（OH）D 水平保持在20 ng/mL（50 nmol/L）以上[6]。但當25（OH）D 水平超過150 ng/mL 時可能會出現高鈣血癥[87]。起始補充劑量可參考每日口服維生素D31 000～2 000 IU[6，87]，如口服不耐受可考慮使用維生素D 肌肉注射。補充治療后2～3 個月檢測血清25（OH）D 水平，如25（OH）D 仍低于30 ng/mL，可適當增加劑量。

4.8 維生素K2臨床研究發現維生素K2可以增加骨密度，降低骨量減少和骨折的風險[88]，但研究結論尚不統一。Knapen 等[89]調查了低劑量維生素K2對骨健康的影響，并發現在使用維生素K22 年和3 年后，維生素K2治療組患者椎體高度減少顯著低于安慰劑組。Kasukawa 等[90]開展了一項利塞膦酸鹽聯合或不聯合應用維生素K2治療101 例患絕經后骨質疏松癥的老年婦女療效的研究，結果發現單用利塞膦酸鹽組和聯合應用利塞膦酸鹽和維生素K2組椎體骨折發生率比較差異無統計學意義。Huang 等[91]進行了一項Meta 分析，共納入了19 項隨機對照試驗研究，結果發現維生素K2治療顯著改善了絕經后婦女的椎體骨密度，并減少了骨折風險。

4.9 硬骨抑素單克隆抗體（羅莫佐單抗） 硬骨抑素是由成骨細胞分泌的一種糖蛋白，在骨代謝中起到重要的調控作用。硬骨抑素通過抑制骨形成的骨形成素蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）信號通路和經典Wnt 信號通路來抑制骨形成、促進骨吸收。硬骨抑素可以與前骨形成素和成熟BMP7 相互作用，導致BMP7 在細胞內積累，最終導致其降解，這一過程抑制了BMP7 信號通路[92-93]。經典的Wnt/β-連環蛋白（βcatenin）信號通路的主要作用機制是胞外的Wnt 蛋白與膜上的受體蛋白復合物結合[包括卷曲蛋白和低密度脂蛋白受體相關蛋白5/6（LDL receptor related protein 5/6，LRP5/6）]，誘導胞內的四聚體（腺瘤性息肉樣聚集蛋白、軸素、糖原合成酶激酶、β-catenin）解體，從而使細胞內β-catenin 水平升高，進入細胞核內與轉錄因子結合，最終誘導靶基因的表達，從而增加骨形成，并減少骨吸收[79，92，94]。而硬骨抑素可以和Wnt 蛋白競爭LRP5/6 在胞外的結合位點，來抑制Wnt 信號通路[79，93]。

羅莫佐單抗是硬骨抑素單克隆抗體，可以通過抑制硬骨抑素的活性，拮抗其對骨代謝的負向調控作用，在促進骨形成的同時抑制骨吸收。羅莫佐單抗最常見的不良反應是卒中、心血管事件和心肌梗死（心臟病發作）[95]，因此，該藥不應用于過去一年內有心臟病發作或卒中的患者[6]。此外，在FRAME 臨床研究中曾有發生惡性腫瘤的不良報道[79]。2019 年4 月FDA 批準羅莫佐單抗用于治療骨折高風險人群或其他抗骨質疏松癥藥物治療失敗或不耐受的絕經后女性患者，療程為12 個月。我國目前正在進行Ⅲ期臨床試驗，尚未上市[1]。

4.10 鍶 鍶是一種親骨性元素，能通過鈣離子受體介導一系列成骨相關通路，誘導骨基質的形成，增加骨基質含量，同時抑制破骨細胞的活性，減少骨吸收。在成骨細胞中，鍶可以延長成骨細胞的存活時間，促進成骨細胞早期黏附、增殖、分化和礦化[96]。在破骨細胞中，鍶可以促進破骨細胞凋亡，抑制破骨細胞增殖、分化，從而減少骨吸收[97]。雷尼酸鍶是由微量元素鍶和大分子有機酸雷奈酸形成的大分子絡合物。雷尼酸鍶既可以促進成骨細胞生成，又可以抑制破骨細胞吸收，兩項臨床研究發現雷尼酸鍶可使骨形成標志物ALP 水平明顯升高，骨吸收標志物C-交聯端肽Ⅰ型膠原水平明顯下降，并降低絕經婦女的脊椎骨折率，增加脊椎骨密度[98-99]。

5 小結

骨質疏松癥是一種慢性疾病，隨著壽命的延長，骨質疏松癥的發生率和疾病的持續時間也在增加[35，52]。因此，需要有效的長期治療方案來治療骨質疏松癥。在當前使用的各種骨質疏松癥治療方法中，藥物療法是最有效和最易獲得的，并且已進行了嚴格的臨床研究。目前使用的治療方向包括抑制骨吸收、促進骨形成以及雙重作用[35，43]。目前已有多種藥物被用于骨質疏松癥患者，以減少骨折的風險并增加骨密度，但其使用會受到不良反應的限制，這些不良反應受多種因素的影響，包括患者的營養狀況、遺傳因素和過去的病史。為了減少這些不良反應，已進行了藥物個體化治療相關的研究，如設置不同的治療時間、藥物濃度和給藥時間等[39，43，100]。除了單一藥物治療外，聯合治療和序貫治療也正在研究中，以便更有效地治療骨質疏松癥。然而，目前尚無法完全治愈骨質疏松癥，并且由于藥物的長期使用可導致嚴重的不良反應。因此，有必要開發新型藥物，從而能夠在最大程度減少不良反應的同時有效治療骨質疏松癥。

（本文由浙江省醫學會推薦）