蘇子降氣湯聯合西藥治療慢阻肺急性加重期痰濁阻肺證的Meta分析*

陳 堅 汪周艷 曾衛強 潘琦琦 譚惠簡 陳靜儀

慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)是以氣流阻塞為特征的異質性肺部狀態[1]。慢阻肺急性加重期(Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, AECOPD)是指14 d內患者咳嗽、痰量、呼吸困難等癥狀急性惡化,是臨床過程中重要事件,是導致慢阻肺患者死亡的重要原因[2]。在臨床上,痰濁阻肺證是AECOPD常見的一種證型[3]。蘇子降氣湯治療AECOPD痰濁阻肺證療效較明顯,但其臨床效果和安全性尚未有最終定論,且缺乏此類研究的系統分析,故本研究通過對現有文獻進行Meta分析,旨為臨床運用蘇子降氣湯治療AECOPD痰濁阻肺證提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 診斷標準①研究對象:符合《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國專家共識(2017年更新版)》[4]中AECOPD的診斷標準;根據《中醫臨床診療術語》[5]進行中醫證候歸納,“痰濁阻肺”“痰濁壅肺”“痰濁蘊肺”“痰濁閉肺”歸屬痰濁阻肺證;中醫證型符合《慢性阻塞性肺疾病中醫證候診斷標準(2011版)》[6]痰濁阻肺證的診斷標準。②干預措施:試驗組采用蘇子降氣湯加減聯合西醫常規治療;對照組僅用西醫常規治療。③研究類型:隨機對照試驗(RCT),不限定使用分配隱藏和盲法。④結局指標:關鍵結局指標:臨床總有效率、中醫證候積分;重要結局指標:PO2、PCO2、FVC、FEV1、FEV1/FVC、不良反應。

1.2 排除標準①動物實驗、系統評價、綜述以及會議等;②數據明顯錯誤或不全的文獻。

1.3 檢索策略檢索CNKI、WanFang、VIP、CBM、PubMed、EMbase、Web of Science、Cochrane Library,收集蘇子降氣湯聯合西藥治療AECOPD痰濁阻肺證的RCT,從建庫截止至2023年7月。中文檢索詞為: “慢性阻塞性肺疾病”“慢阻肺”“痰濁阻肺”“痰濁壅肺”“痰濁蘊肺”“痰濁閉肺”“蘇子”;英文檢索詞為: “ Chronic Obstructive Pulmonary Disease” “COPD”“syndrome/pattern of turbid phlegm obstructing the lung”“syndrome/pattern of turbid phlegm congesting the lung”“syndrome/pattern of turbid phlegm closing the lung”“suzi”。

1.4 文獻篩選與信息提取2名研究員各自運用EndNote X9.1軟件進行篩選文獻、提取數據,若意見不一致,第三方介入判斷。

1.5 統計學方法采用RevMan 5.4軟件分析。計數資料采用相對危險度(RR)為效應指標,計量資料用均數差(MD)或標準化均數差(SMD)為效應指標,計算95%CI(P<0.05為差異有統計學意義)。P≥0.10,I2< 50%,運用固定效應模型;P<0.10,I2≥50%,運用隨機效應模型。運用漏斗圖評價發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選結果檢索獲得文獻582篇,經篩選,納入18篇文獻[7-24],患者1401例。見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.2 偏倚風險分析中西醫結合的臨床試驗,難做到分配方案的隱藏和盲法,這2項在文獻中均未描述(除葉伯鑫[15]提及盲法外),判斷為不清楚。9篇為隨機數字表法,判斷為低風險,其余為不清楚。4篇缺失數據的數目在各干預組相當且缺失原因類似,其余沒有缺失數據,結果數據的完整性均為低風險。見圖1、圖2。

圖1 納入文獻的偏倚風險

圖2 納入文獻產生偏倚風險所占百分比

2.3 Meta分析結果

2.3.1 臨床有效率納入13篇文獻[7,9-12,14-16,19,21,23,24],1022例患者。異質性檢驗I2=86.00%、P<0.00001,采用隨機效應模型,蘇子降氣湯組可提高臨床有效率[RR=1.15,95%CI(1.05, 1.26),P=0.003]。見圖3。

圖3 臨床有效率的森林圖

2.3.2 中醫證候積分納入5篇文獻[9,10,14,23,24],408例患者。異質性檢驗I2=89.00%、P<0.00001,采用隨機效應模型,蘇子降氣湯組可降低中醫證候積分[MD=-5.59,95%CI(-7.55,-3.62),P<0.00001]。

2.3.3 PO2納入5篇文獻[8,12,14-16],320例患者。異質性檢驗I2=88.00%、P<0.00001,采用隨機效應模型,蘇子降氣湯組可提高PO2[MD=9.63,95%CI(5.04, 14.21),P<0.0001]。

2.3.4 PCO2納入4篇文獻[8,12,15,16],260例患者。異質性檢驗I2=0、P=0.41,采用固定效應模型,蘇子降氣湯組可降低PCO2[MD=-5.83,95%CI(-6.78,-4.88),P<0.00001]。

2.3.5 FVC納入7篇文獻[9-11,17,18,20,22],580例患者。異質性檢驗I2=79.00%、P<0.0001,采用隨機效應模型,蘇子降氣湯組可提高FVC[MD=0.64,95%CI(0.50, 0.79),P<0.00001]。

2.3.6 FEV1納入8篇文獻[7-11,18,20,22],686例患者。異質性檢驗I2=79.00%、P<0.0001,采用隨機效應模型,蘇子降氣湯組可提高FEV1[MD=0.27,95%CI(0.17, 0.38),P<0.00001]。

2.3.7 FEV1/FVC納入7篇文獻[7-9,11,18,20,22],566例患者。異質性檢驗I2=18.00%、P=0.29,采用固定效應模型,蘇子降氣湯組可提高FEV1/FVC[MD=7.75,95%CI(6.57,8.92),P<0.00001]。

2.4 敏感性和亞組分析

2.4.1 敏感性分析臨床有效率的異質性較大,3篇文獻[12,14,15]中對照組、試驗組的臨床有效率均為100%,經敏感性分析,剔除這3篇文獻后,I2=16.00%、P=0.29。見圖4。

圖4 臨床有效性敏感性分析的森林圖

2.4.2 亞組分析FVC、FEV1的異質性較大,結合臨床,考慮其與病程相關,按照平均病程進行亞組分析。①FVC:平均病程<10年組:I2=86.00%,P<0.0001,[MD=0.65,95%CI(0.47,0.83),P<0.00001];平均病程≥10年組:I2=0,P=0.92,[MD=0.62,95%CI(0.41,0.82),P<0.00001]。②FEV1:平均病程<10年組:I2=52.00%,P=0.08,[MD=0.36,95%CI(0.26,0.46),P<0.00001];平均病程≥10年組:I2=0,P=0.48,[MD=0.15,95%CI(0.08,0.21),P<0.00001]。見圖5、圖6。

圖5 FVC亞組分析的森林圖

圖6 FEV1亞組分析的森林圖

PO2的異質性較大,考慮氧分壓與無創通氣有關,按照是否使用無創通氣進行亞組分析,無創通氣組:I2=0,P=0.78,[MD=7.67,95%CI(6.05,9.29),P<0.00001];未使用無創通氣組:I2=90.00%,P<0.0001,[MD=10.63,95%CI(0.88,20.38),P=0.03]。見圖7。

圖7 PO2亞組分析的森林圖

2.5 安全性評價袁琛等[7]報道對照組1例心動過速,2組的不良反應差異無統計學意義(P>0.05)。王競波[13]報道對照組皮疹、頭痛、支氣管痙攣各1例;蘇子降氣湯組皮疹、頭痛各1例,2組的不良反應差異無統計學意義(P>0.05)。

2.6 發表偏倚評價對臨床有效率進行發表偏倚檢驗,漏斗圖顯示各點分布不對稱,發表偏倚的可能性較大。見圖8。

圖8 臨床有效率發表偏倚的漏斗圖

3 討論

慢阻肺屬于中醫“肺脹”范疇,肺脹是痰邪阻塞導致肺氣脹滿,肺失宣降的一種病證[15]。AECOPD有風寒襲肺、痰濁阻肺、痰熱壅肺、痰蒙神竅等證[4],痰濁阻肺證是常見的一種證型[25],故本研究選擇痰濁阻肺證為研究對象。痰濁阻肺證初起痰濁,責之于肺失宣降,主要癥狀為咳嗽胸悶、喘息氣短、胃脘痞滿,痰多色白且黏膩多泡沫,舌苔白膩等[4]。中醫治則是燥濕化痰,宣降肺氣[4]。

蘇子降氣湯出自《太平惠民和劑局方》,由紫蘇子、半夏、前胡、厚樸、陳皮、甘草、生姜等組成。君藥紫蘇子辛溫而潤,功效為降氣平喘止咳消痰,潤腸通便。臣藥半夏辛溫而燥,功效為燥濕化痰,散氣除嘔[12];厚樸辛溫苦降,功效為燥濕消痰,下氣除滿。佐藥前胡、陳皮降氣平喘,生姜散寒宣肺。甘草調和諸藥[13]。全方標本兼顧,降氣疏壅,祛痰止咳,健脾補肺。

結果顯示,蘇子降氣湯組的臨床有效率高于對照組,但2組不良反應發生率差異無統計學意義。提示蘇子降氣湯有助于提高臨床療效,發生機制可能與蘇子降氣湯止咳平喘、降氣疏壅、燥濕化痰相關[13]。蘇子降氣湯組的中醫證候積分低于對照組,說明蘇子降氣湯對咳嗽、喘息、痰多的治療有積極促進作用,作用可能機制和方藥中前胡、當歸、紫蘇子解痙平喘、祛痰止咳相關[15,17]。動脈血氣分析中,蘇子降氣湯組PaO2高于對照組、PaCO2低于對照組;肺功能結果顯示,蘇子降氣湯組均能提高FVC、FEV1以及FEV1/FVC,且優于對照組,說明蘇子降氣湯可改善患者的肺功能,促進氧合,排出CO2,作用機制可能與方藥中前胡、紫蘇子、半夏的藥理具有理氣化痰,定喘納氣有關[12]。此外,僅有少量文獻記錄不良反應,故其安全性尚未有充分數據佐證。今后臨床研究,應注重研究不良反應。

針對臨床有效性,經敏感性分析,I2從86%降到16%,對照組與試驗組的臨床有效率均為100%的3篇文獻[12,14,15]可能是異質性的來源。其臨床有效率均為100%,可能與臨床有效率設定標準有關。該結果提示臨床研究中結局指標的設定標準要盡可能嚴格,保持一致性。FVC的亞組分析結果,平均病程<10年組的異質性反而增大,考慮其異質性來源還可能與患者年齡、不同研究之間等因素有關,有待進一步探討。FEV1的亞組分析結果,兩亞組的異質性均明顯減小,考慮其異質性可能與平均病程的長短有關。PO2的亞組分析結果中,無創通氣組的異質性明顯減小,且MD的P<0.00001,考慮無創通氣對氧分壓的影響較大;但未使用無創通氣組的異質性反而增大,其異質性來源有待進一步分析。

局限之處:①部分文獻未明確報告隨機方法,納入文獻的質量不均;②結局指標納入文獻數量少,可能影響結果的可靠性;③存在發表偏倚的可能性較大;④患者的基線特征未提及吸煙這個重要因素。

綜上,蘇子降氣湯聯合西藥治療AECOPD痰濁阻肺證能提高臨床總有效率、降低中醫證候積分,改善肺通氣功能,且尚未出現嚴重不良反應。建議未來研究設計應遵循PICO原則,明確盲法和分配隱藏,開展更高質量的RCT進一步驗證。