信迪利單抗與白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合應(yīng)用于晚期食管癌患者中的效果分析

趙華，趙胃胃，馬書美，郝朋朋，張超

1.濱州市中心醫(yī)院腫瘤科，山東濱州 251700；2.濱州市中心醫(yī)院心內(nèi)科，山東濱州 251700

食管癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，由于早期缺少特異性的癥狀，導(dǎo)致部分患者就診時病情已步入中晚期，失去了最佳治療時機。目前，化療是治療晚期食管癌的重要手段，但一些研究發(fā)現(xiàn)不同藥物在晚期食管癌患者的應(yīng)用效果存在差異性[1-2]。因此，探尋高效且安全的用藥方案以保障晚期食管癌患者的療效已成為臨床學(xué)者關(guān)注的焦點。白蛋白結(jié)合型紫杉醇（Albumin Bound Paclitaxel, nab-PTX）是一種新型的紫杉醇制劑，具有高效低毒的特點，且水溶性較好，利于腫瘤組織攝取[3]。同時，隨著腫瘤免疫學(xué)研究的日益深入，臨床發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞能夠利用程序性細胞死亡蛋白-1（Programmed Cell Death Protein 1, PD-1）激活免疫檢查點，促使腫瘤抗原難以被提呈至T細胞，繼而逃避T細胞的攻擊，而食管癌具有較高的突變負荷，易在免疫治療中獲益[4]。信迪利單抗是一種高選擇性、高親和性的免疫球蛋白G4（Immunoglobulin G4, IgG4）單克隆抗體，作為腫瘤治療的新靶點，其可以誘導(dǎo)強效的抗腫瘤免疫應(yīng)答[5]。本研究隨機選取2020年8月—2023年7月濱州市中心醫(yī)院收治的150例晚期食管癌患者為研究對象進行隨機分組研究，分析信迪利單抗與nab-PTX聯(lián)合應(yīng)用的臨床獲益情況，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機選取本院收治的150例晚期食管癌患者，以隨機數(shù)表法分為兩組。對照組（n=75）中男45例，女30例；年齡45～79歲，平均（59.60±4.87）歲；體質(zhì)指數(shù)（Body Mass Index, BMI）：18.05～27.88 kg/m2，平均（22.56±1.45）kg/m2；臨床分期：Ⅲ期45例，Ⅳ期30例；病灶部位：食管上段15例，中段45例，下段15例。研究組（n=75）中男43例，女32例；年齡43～78歲，平均（59.65±5.08）歲；BMI：18.12～27.56 kg/m2，平均（22.50±1.62）kg/m2；臨床分期：Ⅲ期43例，Ⅳ期32例；病灶部位：食管上段14例，中段44例，下段17例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準（2023170）。

1.2 納入及排除標準

納入標準：①參照《食管癌規(guī)范化診療指南》[6]中對于食管癌的標準診斷，有可測量的病灶；②肺癌第8版分期標準[7]為Ⅲ～Ⅳ期；③Karnofsky功能狀態(tài)評分＞60分；④病理類型為鱗狀細胞癌；⑤生命體征穩(wěn)定；⑥預(yù)計生存時間＞3個月；⑦本研究已告知患者及其家屬知情同意。

排除標準：①轉(zhuǎn)移性食管癌者；②肝腎功能嚴重異常者；③合并腦轉(zhuǎn)移者；④合并免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾病者；⑤合并急性或慢性感染性疾病者；⑥患者精神異常者。

1.3 方法

對照組患者采用nab-PTX（國藥準字H20193309；規(guī)格：100 mg）聯(lián)合順鉑（國藥準字H20073652；規(guī)格：10 mg）進行化療治療，即第1天實施100 mg nab-PTX+生理鹽水20 mL，靜脈滴注；第1～3天實施75 mg/m2順鉑靜脈滴注；1個療程為21 d，共治療3個療程。在此基礎(chǔ)上，研究組聯(lián)用信迪利單抗（國藥準字S20180016；規(guī)格：10 mL∶100 mg）治療，即200 mg信迪利單抗靜脈滴注；1個療程為21 d，共治療3個療程。

1.4 觀察指標

①參照實體瘤療效評價標準1.1[8]對患者的療效予以比較，并將療效劃分為完全緩解（靶病灶完全消失，持續(xù)時間＞1個月）、部分緩解（靶病灶縮小≥30%，持續(xù)時間＞1個月）、穩(wěn)定（縮小未達到部分緩解標準，增加未達到進展標準）、進展（靶病灶增大≥20%，檢查到新病灶）。疾病控制率=完全緩解率+部分緩解率+穩(wěn)定率。客觀緩解率=完全緩解率+部分緩解率。②采集患者治療前后的空腹靜脈血3～5 mL，3 000 r/min速度離心，時間10 min，半徑10 cm，選擇上清液并以酶聯(lián)免疫吸附法對血清癌胚抗原、細胞角蛋白19片段、鱗狀細胞癌抗原水平予以檢測。③觀察患者的不良反應(yīng)，包括胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、發(fā)熱、肝功能異常、甲狀腺功能減退。

1.5 統(tǒng)計方法

采用SPSS 26.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，腫瘤標志物水平為呈正態(tài)分布的計量資料，用（）表示，行t檢驗；療效、不良反應(yīng)為計數(shù)資料，用例數(shù)（n）和率（%）表示，行χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較

與對照組比較，研究組的客觀緩解率為62.67%，疾病控制率為89.33%，均高于對照組的42.67%、76.00%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者療效比較

2.2 兩組患者腫瘤標志物水平比較

治療前，兩組患者的癌胚抗原、細胞角蛋白19片段、鱗狀細胞癌抗原水平對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）；治療后，研究組患者的癌胚抗原、細胞角蛋白19片段、鱗狀細胞癌抗原水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者腫瘤標志物水平比較[()，μg/L]

表2 兩組患者腫瘤標志物水平比較[()，μg/L]

組別研究組（n=75）對照組（n=75）t值P值癌胚抗原治療前12.50±2.45 12.46±3.52 0.081 0.936治療后4.85±1.52 7.02±1.02 10.266＜0.001細胞角蛋白19片段治療前19.22±2.45 19.25±3.02 0.067 0.947治療后6.15±1.55 9.45±1.60 12.829＜0.001鱗狀細胞癌抗原治療前8.70±1.50 8.52±1.70 0.688 0.493治療后4.00±1.52 5.36±1.76 5.065＜0.001

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組患者的胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、發(fā)熱、肝功能異常、甲狀腺功能減退發(fā)生率對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n（%）]

3 討論

食管癌在臨床較為常見，以吞咽食物時異物感、哽咽感、胸骨后疼痛以及吞咽困難為主要的癥狀表現(xiàn)，若病灶已發(fā)生轉(zhuǎn)移或累及鄰近器官，受累器官可能出現(xiàn)相應(yīng)不適與疼痛感。有調(diào)查顯示，由于食管癌早期缺少典型癥狀，50%的患者就診時已步入局限晚期，5年生存率僅為20.6%～34.0%[9]。

目前，化療是治療晚期食管癌的重要手段，其中以氟尿嘧啶或鉑類為基礎(chǔ)的化療藥物為主，以便殺滅或抑制腫瘤細胞，穩(wěn)定病情，改善患者的生存質(zhì)量[10]。nab-PTX是一種新型的化療藥物，由白蛋白與降紫杉醇結(jié)合制成，其可以形成穩(wěn)定的微管，抑制微管蛋白解聚并促進其聚合，保持微管蛋白的穩(wěn)定性，繼而阻斷腫瘤細胞的有絲分裂途徑，誘導(dǎo)細胞凋亡[11]。然而，單純化療方案在晚期食管癌患者中的應(yīng)用效果有限[12]。信迪利單抗IgG4屬于單克隆抗體，可以結(jié)合于腫瘤細胞的細胞程序性死亡-配體1，阻斷PD-1/細胞程序性死亡-配體1通路，解除免疫抑制效應(yīng)，促使激活T細胞功能，發(fā)揮出殺滅腫瘤細胞的作用[13]。同時，由于單克隆抗體不經(jīng)細胞色素P450酶或其他代謝酶代謝，聯(lián)合其他藥物對于此類酶的誘導(dǎo)與抑制作用不會影響信迪利單抗的藥代動力學(xué)[14]。袁園等[15]對42例晚期食管癌患者應(yīng)用了信迪利單抗與nab-PTX聯(lián)合治療，結(jié)果顯示疾病控制率為87.80%，高于nab-PTX化療治療組的60.98%（P＜0.05）。姚鵬等[16]采用信迪利單抗與nab-PTX等化療藥物治療38例晚期食管癌，其客觀緩解率為（76.3%）高于nab-PTX化療紅細胞生成素的41.4%（P＜0.05）。本研究結(jié)果顯示，研究組客觀緩解率為62.67%，疾病控制率為89.33%，較對照組的42.67%、76.00%高（P均＜0.05）。結(jié)果說明，nab-PTX化療能夠誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，信迪利單抗促進了免疫系統(tǒng)激活，利用腫瘤抗原提高腫瘤特性T細胞的活性，抑制或清除腫瘤病灶，與nab-PTX化療協(xié)同作用，進一步提高了疾病控制率與客觀緩解率。

癌胚抗原、細胞角蛋白19片段、鱗狀細胞癌抗原是食管癌的常見腫瘤標志物，其中癌胚抗原是消化道腫瘤的敏感標志物，可以作為細胞膜結(jié)構(gòu)蛋白在腫瘤細胞表面存在，并分泌至周圍體液中[17]。同時，在機體出現(xiàn)惡性腫瘤時可以激活蛋白酶，促使上皮細胞損傷、壞死并釋放大量的細胞角蛋白19片段[18]。鱗狀細胞癌抗原是各類組織鱗狀上皮細胞癌蛋白。本文結(jié)果顯示，治療后與對照組結(jié)果相比，研究組癌胚抗原、細胞角蛋白19片段、鱗狀細胞癌抗原水平更低（P均＜0.05）。結(jié)果說明，信迪利單抗與nab-PTX聯(lián)合治療有效抑制了腫瘤標志物的表達，為疾病預(yù)后提供了有力的保障。從安全性來看，兩組胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、發(fā)熱、肝功能異常、甲狀腺功能減退發(fā)生率對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。結(jié)果說明，在nab-PTX化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合信迪利單抗并未增加不良用藥風(fēng)險，安全性較為理想。需要注意的是，信迪利單抗存在甲狀腺功能、發(fā)熱等不良反應(yīng)問題，臨床仍需給予足夠的關(guān)注。

綜上所述，晚期食管癌患者采用信迪利單抗與nab-PTX聯(lián)合治療能夠有效提高疾病控制率與客觀緩解率，調(diào)節(jié)腫瘤標志物的表達，安全性較為理想。