血藥濃度監測在卡馬西平中毒老年癲癇患者診斷和治療中的臨床應用*

項 瑾,曹國君,陸美娟

復旦大學附屬華山醫院檢驗科,上海 201907

癲癇是老年人群最常見的神經系統疾病之一,老年人患病率為2%～5%,僅次于卒中和癡呆。老年癲癇中一部分為老年患者新發癲癇,一部分為慢性癲癇患者老齡化,由于其病因復雜,共患病發生率高,診斷和治療面臨諸多挑戰[1]。目前公認的控制癲癇的主要措施仍以患者長期服用抗癲癇藥物(AEDs)為主。卡馬西平作為臨床常用的第1代AEDs,引發的藥物不良反應一般與劑量、特異體質、長期治療有關,可表現為頭暈困倦、視物模糊、惡心、剝脫性皮炎、低鈉血癥、肝損傷等[2];藥物過量致毒性反應多起因于該藥物的濫用或誤服,嚴重時可致死。本例慢性癲癇老齡化患者在卡馬西平正常用量下出現了神志不清、意識障礙、失語、癲癇反復發作等藥物過量毒性反應,且卡馬西平血藥濃度峰值極高,較為少見。現總結其診斷和治療過程,以期提高對AEDs治療藥物監測重要性的認知,特別是對于識別老年癲癇患者潛在藥物中毒風險具有一定的借鑒意義[3],為癲癇類藥物過量的診斷和治療提供參考依據。

1 臨床資料

1.1一般資料 患者,男,68歲,于2023年4月15日凌晨至本院寶山院區急救。入院時患者神志不清,精神萎靡。其家屬代訴2 d前患者出現頭暈不適、乏力且不能行走,伴有言語含糊,未予以處理;3 h前出現意識障礙、煩躁;期間有癲癇反復發作,意識喪失,口吐白沫。患者有癲癇病史50余年,此前長期口服卡馬西平(每次0.3 g,3次/天)、丙戊酸(每次0.5 g,2次/天)。否認糖尿病、高血壓病史。入院查體:患者體溫36.4 ℃,呼吸18次/分鐘,脈搏66次/分鐘,血氧飽和度99%,血壓159/91 mmHg,格拉斯哥昏迷評分(GCS)10分,雙側瞳孔等大,對光反射敏感,兩肺呼吸音清,心律齊,未聞及雜音,腹軟,無肌抵抗,四肢肌力Ⅳ級,肌張力正常。

1.2實驗室及影像學檢查 急查血常規顯示紅細胞計數、血紅蛋白、血小板計數、白細胞計數均正常,淋巴細胞計數2.32×109/L(50.33%),高于正常參考范圍;血清學檢查顯示血氨、心肌標志物、電解質均正常,肝、腎功能指標中除γ-谷氨酰轉移酶211 U/L、尿素8.75 mmol/L高于參考范圍15～73 U/L、3.20～7.10 mmol/L外,其余均正常;血葡萄糖7.01 mmol/L,高于參考范圍4.10～5.90 mmol/L,血酮體陰性。急查患者AEDs血藥濃度顯示卡馬西平51.6 μg/mL、丙戊酸118.9 μg/mL,超過有效治療濃度范圍4.0～12.0 μg/mL、50.0～100.0 μg/mL,可產生毒性反應。患者CT檢查結果顯示雙側側腦室旁、基底節區腔隙灶;腦萎縮;兩肺散在條索灶;兩肺上葉鈣化灶;兩肺下葉少許間質性改變;冠狀動脈壁鈣化;左側第4前肋、第10后肋、右側第10、11后肋骨折;肝多發囊腫,左腎囊腫;肝、脾內鈣化灶;左側腎上腺小鈣化;腹主動脈及其分支動脈壁少許鈣化;回盲部及乙狀結腸內、直腸腔內高密度,造影劑可能;前列腺鈣化。

1.3診斷和治療情況 依據影像學檢查結果排除卒中可能,隨即給予吸氧、心電監護,開放靜脈通道,予以甲鈷胺、維生素B6、維生素C靜脈滴注?；颊卟∏閲乐?且多處骨折,情況危急,其家屬放棄一切有創搶救。患者卡馬西平血藥濃度遠遠超出有效治療濃度范圍,且患者神志不清、意識障礙,有癲癇反復發作,考慮為卡馬西平藥物過量。立即停用卡馬西平,丙戊酸劑量減半。繼續給予吸氧、補液利尿、對癥支持治療。持續支持治療后第3天患者卡馬西平血藥濃度降至34.8 μg/mL,神志逐漸清楚,GCS 12分。24 h后復查卡馬西平血藥濃度為21.6 μg/mL,體溫36.2 ℃,呼吸16次/分,脈搏76次/分,血氧飽和度100%,血壓129/75 mmHg?；颊呖R西平血藥濃度持續下降(圖1),且意識恢復,生命體征平穩,補液利尿及對癥治療有效。7 d后復查卡馬西平血藥濃度為0.8 μg/mL。隨即調整AEDs為卡馬西平(每次0.2 g,3次/天)、丙戊酸(每次0.5 g,2次/天)。囑咐患者定期進行治療藥物監測并關注其神志變化。7 d后再次復查患者卡馬西平血藥濃度為7.9 μg/mL,未見患者再出現意識障礙及癲癇反復發作。整個病程中患者γ-谷氨酰轉移酶始終處于較高水平,清蛋白水平下降,尿素水平升高,提示患者肝、腎功能可能受藥物持續作用影響而出現損傷。見表1。

表1 患者肝功能、腎功能檢測結果

圖1 患者卡馬西平、丙戊酸血藥濃度變化情況

2 文獻復習

2.1文獻檢索 以“卡馬西平中毒”“卡馬西平過量”為檢索詞分別對中國知網、PubMed數據庫建庫至2023年發表的文獻進行檢索。文獻檢索結果:共檢索到可用的中文文獻67篇,英文文獻147篇。

2.2致病因素 卡馬西平過量所致的毒性反應在1967年被報道[4]。作為第1代AEDs,卡馬西平能通過阻滯各種興奮細胞膜的Na+通道,增強Na+通道的滅活能力,阻斷神經介質過度釋放,降低異常高頻放電頻率,具有較好的抗癲癇和抗驚厥作用[5]?？R西平與丙戊酸聯合使用可以有效改善患者癲癇癥狀、認知功能和精神狀態,并降低癲癇發作次數?？R西平初始劑量的半衰期為25～65 h,多次或持續給藥后降至12～17 h。治療的有效血藥濃度為4.0～12.0 μg/mL,一般認為血藥濃度超過40.0 μg/mL時患者可出現明顯的中毒反應,超過50.0 μg/mL時可致患者死亡[6-8]?？R西平極易透過血腦屏障,對中樞神經系統產生興奮作用[9]。在較低血藥濃度時,潛在的毒性反應已發生,且往往與癲癇發作、昏迷、呼吸抑制和心臟毒性的風險增加有關[10-11]。卡馬西平是一種肝酶誘導藥物,通過誘導肝臟內的細胞色素P450.3A4酶增加藥物的代謝,在體內以一級動力學消除,作用功效和不良反應可部分歸因于藥理活性代謝物卡馬西平-環氧化物,其藥物間相互作用風險高,可導致個體間用藥劑量-血漿濃度關系的巨大差異,并且影響心臟傳導、代謝、骨骼系統,以及患者認知、情緒等[3,12]。

2.3臨床診斷 卡馬西平服用過量致中毒的癥狀多樣,除血藥濃度升高外,臨床表現不具備典型特征,可累及神經系統、呼吸系統、消化系統等,患者可能首先出現幻覺和昏迷,病程后期可能出現心動過緩、血壓過低、瞳孔擴張、腸蠕動減緩和頻次異常增加的癲癇樣發作,甚至死亡[13]。SEYMOUR[14]報道的33例卡馬西平過量患者均存在不同程度的意識障礙,并且可能出現瞳孔放大、異常反射、共濟失調、眼球震顫、癲癇樣發作、腦電圖異常等神經系統異常表現,同時肝臟酶學指標水平可能升高。FISHER等[15]報道了1例卡馬西平過量致死的案例,患者為34歲男性,血藥濃度峰值為54.0 μg/mL,患者昏迷、瞳孔散大渾濁、血壓過低、心力衰竭、窒息,于入院第4天死亡。

2.4治療方法 目前卡馬西平藥物過量所致毒性反應尚無特殊解毒藥物。臨床常用的治療方法為洗胃、使用活性炭、補液、利尿等促進毒物排出及對癥支持治療。另有進行持續血液透析、血液灌流有效清除過量藥物并救治成功的案例[16-17]。

3 討 論

3.1困難和挑戰 本例為老年患者,卡馬西平血藥濃度峰值為51.6 μg/mL,已超過藥物有效治療濃度范圍?；颊叱霈F神志不清、意識障礙、言語含糊,且伴有癲癇反復發作,肋骨骨折,淋巴細胞計數增高,γ-谷氨酰轉移酶升高。及時補液利尿治療后監測卡馬西平血藥濃度下降,第3天患者逐漸清醒,未進一步出現昏迷、瞳孔擴張等。老年患者在用藥時由于器官自身退化或某些疾病等原因,藥物在體內變化受到一定影響,正常用法、用量下易發生毒性反應[7]。老年人多重用藥時增加“處方瀑布”的風險,即有多重用藥的老年人出現新發癥狀時,沒有先排除藥物因素,而加用另一種新藥對癥治療;并且用藥的依從性降低,特別是對于視力差或認知功能下降的老年人影響大[18]。在治療方面,對于老年患者,藥物中毒后進行血液透析可能引起不同程度的營養不良、糖脂代謝紊亂等,從而加快患者動脈粥樣硬化速度,增加心腦血管事件的發生風險,需更謹慎[19]。

3.2展望 近年來,第1代AEDs已逐漸被第2代(左乙拉西坦等)和第3代AEDs(拉考沙胺等)所取代。第3代AEDs無明顯的蛋白酶誘導或抑制特性,具有更好的藥物代謝動力學特征,如加量速度更快、血漿蛋白結合率低、支持每天2次甚至1次給藥,從而可提高患者的依從性;輕、中度肝腎功能不全的患者無需調整劑量;藥物間相互作用風險較低,不良反應也更少;具有新的抗癲癇機制及靜脈注射劑型不僅有利于需要緊急治療和吞咽困難的患者,而且還為合理的聯合用藥創造了新的選擇,將成為未來老年癲癇患者用藥的傾向選擇[12]。治療藥物濃度監測利用現代化方法定量分析血液中藥物濃度,并利用藥物動力學原理和公式使給藥方案個體化,提高臨床用藥的有效性與安全性,在卡馬西平的治療中具有重要意義[20-21]。老年癲癇患者應定期進行治療藥物監測以及時調整給藥劑量,識別潛在的中毒風險。

本案例提示,卡馬西平在正常用法、用量下仍有發生藥物過量毒性反應的風險,臨床表現不一,可能出現卡馬西平血藥濃度過高、肝腎功能受損、神志不清、意識障礙、言語含糊、癲癇反復發作、血壓升高等。老年癲癇患者可考慮使用較優的第2、3代AEDs,從而規避第1代AEDs帶來的治療風險。對于同時使用多種AEDs的老年患者,將增加“處方瀑布”風險,此時應首先排除藥物因素的影響,謹慎診斷。重癥老年患者存在血液透析禁忌證時,補液利尿治療可促使毒物排出,且患者依從性較好,可明顯改善其臨床癥狀。