阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、肥胖、代謝綜合征的病理生理聯系及治療進展*

徐培成,張 紅,程子敏,陳心雨 綜述,馬 麗 審校

武漢科技大學附屬天佑醫院心血管內科,湖北武漢 430064

在全世界公共衛生領域,肥胖已造成極大困擾,全世界超重與肥胖占比不斷攀高。《中國居民營養與慢性病狀況報告(2020年)》[1]表明,我國成年群體中肥胖或超重者占比大概為1/2。流行病學研究證實,肥胖與多種疾病密切相關,如阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)、代謝綜合征(MS)等,三者常合并存在,近年來,對于肥胖、OSAS及MS三者之間病理生理聯系及治療策略的研究取得了一定進展,本文對OSAS合并肥胖及MS的病理生理聯系及治療進展進行綜述。

1 流行病學特點

1.1肥胖與OSAS 肥胖與OSAS密切相關,肥胖受試者中OSAS患病率超過30%,60%～90%的OSAS受試者處于肥胖狀態[2]。OSAS的患病率因肥胖持續流行而不斷上升。近期一項統計中國亞裔人群OSAS發病率的Meta分析提示,我國OSAS患病率約為11%[3]。美國威斯康星州睡眠隊列研究結果顯示,在30～70歲的美國成年人中,約13%的男性和6%的女性患有中至重度OSAS[4]。

1.2肥胖與MS MS的危險因素包括肥胖、遺傳、久坐與中年等,與長期肥胖相關的甘油三酯(TG)上調、血壓升高、高密度脂蛋白膽固醇下調及胰島素抵抗(IR)等一系列不良健康結局統稱為MS。在中國,MS的患病率由于肥胖的流行而急劇上升[5]。2018年廣東省成人MS流行特征分析提示,男性MS患病率為28.42%,女性MS患病率為25.99%[6]。

1.3OSAS與MS OSAS與MS是心血管疾病發生和發展的主要原因之一。OSAS與MS之間的關聯性是臨床醫務工作人員高度關注的內容。一項前瞻性縱向研究用于評估OSAS患者MS的患病率,這項調查結合了Episono(巴西)和HypnoLaus(瑞士)2個隊列的數據,兩組數據經過6年隨訪,中、重度OSAS患者的MS患病率為17.2%,與對照組(無OSAS)比較,發生MS的風險增加了2.5倍,差異有統計學意義(P<0.05)[7]。詳細分析表明,這一結果是由夜間間歇性缺氧(IH)介導的腰圍增加引起的。一項基于韓國人群的全國性研究評估了OSAS的患病率,其中10 113 560人于2009年入選,并且隨訪至2018年,MS患者OSAS的患病率(1.16%)高于無MS患者(0.82‰),差異有統計學意義(P<0.05)。MS患者OSAS的患病風險是非MS患者的1.5倍,即使在調整了混雜因素后,OSAS的患病風險比也隨著MS標準數量的增加而增加[8]。在MS的診斷標準中,腹部肥胖(使用腰圍測量)和高TG水平與OSAS的相關性最強[8]。

2 OSAS、肥胖、MS的病理生理聯系

2.1OSAS與肥胖相互影響 OSAS是一種慢性疾病,其致病原因為睡眠時上呼吸道反復塌陷。氣流間歇性完全或部分停止可導致慢性IH、睡眠碎片化、慢性炎癥反應、交感神經活性增強等。OSAS與肥胖密切相關,肥胖有多種途徑促進OSAS發生。肥胖通過增加咽壁脂肪沉積和表面脂肪塊可能受到的外部壓迫,使上呼吸道截面面積縮小。此外,肥胖通過增加舌頭體積,可能導致睡眠時舌根后墜阻塞上呼吸道[9]。清醒時,患者可通過增加上氣道肌肉活動來代償,使氣道保持通暢,然而在睡眠期間,上氣道肌肉會松弛且不同步,可能加重氣道阻塞[10]。腹部脂肪增加導致的肥胖也與肺總量減少有關,尤其是功能性殘余容量,導致咽部縱向牽引力減少,并且還可通過破壞呼吸控制的反射機制間接導致上氣道不穩定[11]。

除肥胖對OSAS發病機制的明確影響外,OSAS還可加重肥胖,二者形成惡性循環。OSAS由于間歇性上呼吸道阻塞引起缺氧,而這種缺氧通常會以短暫性的覺醒終止,如此可導致患者睡眠碎片化、縮短有效睡眠時間,使患者白天出現明顯嗜睡癥狀。睡眠不足也與肥胖、超重有緊密聯系[12]。睡眠不足會對患者的飲食行為產生改變,會導致胰島素靈敏度降低,會使荷爾蒙分泌失調,并且會對大腦獎勵系統激活產生影響,這一系列影響會導致患者攝入能量增加,遠遠超過額外覺醒所消耗的能量,從而加重肥胖[13]。

2.2OSAS促進MS IH為OSAS的一大臨床表現,是導致代謝功能異常的主要原因。來自動物模型的證據表明,IH促進交感神經激活,從而促進血壓飆升,升高循環炎癥反應產物,并且增加活性氧產生,這是將OSAS與MS聯系起來的重要途徑[14]。最新流行病學研究發現,OSAS與血脂異常存在一定聯系。歐洲睡眠呼吸暫停數據庫所提供的數據表明,高脂血癥患者患病率從無OSAS受試者的15.1%增加到重度OSAS受試者的26.1%(P<0.001)[15]。在中年非糖尿病受試者中,OSAS與較高的總膽固醇水平獨立相關,與睡眠持續時間、睡眠碎片化、失眠和白天嗜睡無關[16]。在瘦小鼠模型中,IH促進肝臟TG和磷脂生物合成途徑上調、抑制膽固醇攝取途徑,下調富含TG的脂蛋白清除率,由此引發高脂血癥[17]。在一項人體試驗中,給人體注射碳-14同位素標記的膽固醇油酸酯和氫離子放射性同位素標記的富含TG的乳糜微粒狀乳液以確定放射性標記脂質的部分清除率(FCR),結果顯示,與年齡、體質量指數(BMI)和腰圍匹配的無OSAS的志愿者比較,嚴重OSAS患者膽固醇油酸酯的FCR與TG的FCR均明顯下降[18]。

OSAS可以導致IR和2型糖尿病(T2DM),實驗和臨床數據支持OSAS與IR之間的因果關系。一項包含16項隊列研究(中位隨訪時間10.5年)的Meta分析揭示了OSAS與T2DM之間可能存在線性關聯,中、重度OSAS患者更易患T2DM[19]。一項研究在多導睡眠圖期間用連續血糖監測裝置每5分鐘測量夜間血糖水平發現,中至重度OSAS患者入睡后血糖水平呈上升趨勢[20],而無或輕度OSAS患者入睡后血糖水平呈下降趨勢。中、重度OSAS患者夜間血糖水平升高可能是因為覺醒、血氧飽和度下降及交感神經興奮,夜間血糖趨勢的改變可能反映葡萄糖耐受不良。OSAS導致的IH是通過引起胰島β細胞功能障礙和脂肪組織炎癥反應,從而誘導IR。動物實驗結果顯示,IH會導致巨噬細胞的 M1-亞型偏向,引起內臟脂肪組織的炎癥反應,造成脂肪因子大量表達及分泌,從而破壞胰島素信號通路[21]。IH也會使肝臟中葡萄糖的產出量增加,從而惡化葡萄糖的代謝[22]。除IH對與代謝功能障礙相關的關鍵組織的直接影響外,通過頸動脈體誘發的交感神經興奮也可能參與MS的發病機制,同時對系統性高血壓及IR進行誘導[23]。最近有研究表明,睡眠質量會對IR產生一定影響。睡眠時間縮短被發現與血糖控制不良有獨立的聯系,尤其是當慢波睡眠減少的時候[24]。慢波睡眠持續時間下降與OSAS患者IR進行性惡化相關[25]。

3 OSAS合并MS的治療新進展

OSAS與MS存在緊密聯系,但至今還未明確實施無創呼吸機持續正壓通氣(CPAP)治療OSAS可使MS逆轉與否,很多研究結果沒有形成統一認知。這些相互矛盾的結果可能是由于使用CPAP的依從性差,或者是治療持續時間不足。有研究表明,經過CPAP治療后,肥胖合并嚴重 OSAS患者的胰島素敏感性和血糖控制情況均得到了改善[26]。相反,其他研究發現,CPAP治療至少3個月后分別使用糖化血紅蛋白(HbA1c)、穩態模型指數(評價糖尿病患者胰島素敏感性、IR和胰島β細胞機能的常見指標)及正常血糖鉗夾試驗(高胰島素)進行評估,結果顯示,并沒有使血糖控制不理想、胰島素敏感性問題獲得大幅度改善[27]。

2022年美國REATOSA-MS試驗(一項隨機安慰劑對照試驗)納入100例近期診斷為MS并伴有中度或重度OSAS的成年患者,其每小時呼吸睡眠暫停指數(AHI)≥15次,接受為期6個月的CPAP或鼻擴張條治療(安慰劑組),平均CPAP依從性為每晚(5.5±1.5)h。6個月后大多數隨機接受CPAP治療的OSAS患者保留了MS診斷,但MS可逆性的發生率高于安慰劑組[28]。目前還少有研究證實CPAP治療可有效改善OSAS患者的代謝,同時也無法改善此類患者的IR、炎癥標志物、脂質狀況及合并MS的概率[29]。部分臨床OSAS表型患者對CPAP治療的接受程度較低。

由于CPAP治療的療效有待肯定,OSAS、肥胖和MS相互促進,解決肥胖問題的重要性越來越得到人們的認可,可激發人們探索治療OSAS、肥胖或二者兼有的新藥理學方法的興趣。一些最初為T2DM開發的藥物越來越多地用于治療肥胖及其并發癥,包括恩格列凈、達格列凈等鈉-葡萄糖協同轉運蛋白(SGLT)2抑制劑、利拉魯肽等胰高血糖素樣肽(GLP)1類似物及二甲雙胍等。因為AHI和BMI之間存在線性關系,它們有助于降低嚴重肥胖患者的體質量[30],從而改善OSAS患者的AHI,進而減少心血管疾病風險。

利拉魯肽等GLP1類似物能夠對中樞神經系統的饑餓調節中樞施以直接作用,導致胃排空速度下降,增強飽腹感,減弱食欲,促進胰腺分泌胰島素,使胰高血糖素分泌受到抑制。在一項雙盲隨機臨床試驗中,患有中度或重度OSAS的肥胖受試者在32周內隨機服用利拉魯肽3.0 mg或安慰劑,同時遵循飲食(每天<500千卡熱量攝入)和生活方式推薦,這項研究表明,利拉魯肽對AHI的降低程度比安慰劑更大,此外,體質量減輕的百分比也更大[31],該藥對OSAS的改善作用可能取決于治療組體質量減輕的幅度更大和利拉魯肽的直接代謝作用,如降低高血糖。目前一項大型隨機對照多中心試驗正在進行中,其對T2DM合并OSAS患者進行26周皮下注射利拉魯肽,旨在進一步驗證利拉魯肽作為單獨或輔助CPAP治療的影響[32]。

不僅僅是藥物,飲食與運動鍛煉對于MS合并OSAS患者同樣重要。有研究表明,長期堅持控制飲食及鍛煉減肥計劃可有效減輕OSAS患者的病情嚴重程度[33]。特別是肥胖伴OSAS合并T2DM患者,持續1年的強化生活方式干預可以降低AHI,有效降低重度OSAS的患病率,實驗組OSAS的臨床緩解率是對照組的3倍以上[34]。KUNA等[35]研究表明,在患有T2DM和OSAS的肥胖成人中,盡管有近50%的人出現體質量反彈,但強化生活方式干預在1年時對AHI的有益影響持續到4年,由此表明強化生活方式干預對AHI的影響在很大程度上是由于體質量減輕。在一項針對年齡≥60歲的韓國老年人的隨機對照試驗中,實驗組制訂了一項為期 6 個月的生活方式改變計劃,通過增加運動、改善膳食結構和體脂的減少控制MS,實驗組MS的逆轉率為61.9%,而對照組的MS逆轉率為47.6%,并且患者沒有服用減輕體質量及控制血壓、血糖的藥物[36]。

一些傳統中醫方法似乎也能改善OSAS患者的病情,改善患者的代謝狀態。基于我國多項Meta分析結果可知,如果在實施健康指導的同時增加中藥療法能夠大幅度下調OSAS患者的AHI,對于患者的最低夜間血氧飽和度(LSaO2)與白天嗜睡癥狀均表現出較好的改善效果[37-38]。一項隨機對照試驗將研究對象分為兩組,對照組實施常規干預,涉及指導患者建立良好的睡眠習慣,還對其實施CPAP治療,實驗組每天睡前實施中藥熏洗+手指點穴治療,連續干預2周,干預結束后,實驗組呼吸暫停低通氣指數、嗜睡量表(ESS)評分及呼吸紊亂指數均低于對照組,LSaO2高于對照組,差異均有統計學意義(P<0.05)[39]。一項前后對照試驗以100例OSAS合并T2DM患者作為研究對象,先逐一實施中醫辨證分型,再實施中藥治療,經過12周的干預,患者空腹血糖、餐后血糖、ESS評分、HbA1c水平均明顯降低,IR改善(P<0.05)[40]。由此說明中醫治療不僅可以改善OSAS患者的缺氧狀況,同時還可以改善患者的代謝狀態。

由于藥物和外科手術治療不能完全解決OSAS,這引起了人們通過生理方法改善OSAS的興趣。軟腭肥大下垂在睡眠時阻塞上氣道可能引起呼吸暫停,外科治療方法為手術切除減少軟腭體積從而改善睡眠呼吸暫停,但手術存在風險,且費用貴、復發率高,在一項研究中,研究人員鼓勵慢性打鼾患者進行唱歌等聲樂訓練,并采用聲控錄音機記錄患者治療前后7晚的打鼾持續時間,結果證明,打鼾者平均打鼾時間減少[41]。國外一項Meta分析表明,雙簧管演奏者及歌手患OSAS的風險較低,演奏迪吉里杜管對AHI、日間嗜睡具有積極影響[42]。以上2項研究說明唱歌或聲樂訓練可改善睡眠呼吸暫停,唱歌或聲樂訓練作為生理鍛煉方法可能成為治療OSAS的手段。

隨著PET-CT在臨床上的廣泛應用,有研究證實,成人體內存在棕色脂肪,且具有功能活性[43]。棕色脂肪組織是由棕色脂肪細胞和血管基質成分組成的一種特殊脂肪,參與糖、脂代謝,在IR中發揮重要作用[44]。棕色脂肪組織可以通過調控產熱基因增加線粒體內膜解偶聯蛋白1的表達,分泌調節因子(如脂聯素、胰島素樣生長因子1)等多種途徑增強人體對胰島素的敏感性,促進對葡萄糖的攝取和利用,改善IR[45]。通過增加棕色脂肪組織的數量或增強其活性,誘導白色脂肪組織棕色化,有望成為一種新的應對肥胖及代謝障礙的治療手段。

基因靶向治療作為傳統藥物治療的一個重要分支,通過遺傳學等技術操縱預定義神經元群中的神經活性,從而達到調控和治療神經系統疾病的目的。有研究表明,通過化學遺傳學、光遺傳學、生物發光-光遺傳學方法靶向激活舌下神經運動核,可增加頦舌肌張力,改善睡眠時上氣道的通暢性[46]。靶向激活舌下神經運動核的方法有望成為人類治療OSAS的新方法。另一項研究表明,IH暴露后可上調固醇調節元件結合蛋白1及其下游關鍵酶促進異常脂質代謝、IR,且導致動脈粥樣硬化,加速OSAS相關脂質代謝性疾病的發生和發展[47]。阻斷固醇調節元件結合蛋白1相關通路有望成為防治IH相關病理損害、預防和延緩OSAS相關代謝性疾病的一個新靶點。雖然這些研究目前大多數仍停留在基礎實驗階段,但基因靶向治療作為一種明顯有別于傳統療法的策略,給OSAS合并MS的患者帶來了更大希望。

4 目前存在的問題

肥胖、OSAS、MS三者存在互相影響、互相促進的關系,肥胖是OSAS最大的風險因子,OSAS加重肥胖,二者相互促進,且共同促進MS。改善肥胖是改善OSAS和MS的核心,上氣道CPAP治療雖然能改善OSAS患者的缺氧狀態,但對OSAS患者代謝狀態的改善效果并不明顯。目前,對OSAS治療的最新進展包括運動、飲食控制等生活方式干預,使用一些新上市的減肥藥物,中藥和中醫點穴,同時使用設計的唱歌訓練法等方式,以及目前仍處于研究階段的棕色脂肪、基因靶向治療等,這些新進展的發現可能是改善OSAS合并MS及肥胖患者預后的有效手段。OSAS合并MS及肥胖的治療仍存在一些問題與挑戰:(1)傳統的治療方案通常為上氣道CPAP治療,一些新的治療方式,如運動、飲食控制等生活方式干預,使用一些新上市的減肥藥物,中藥和中醫點穴,同時使用設計的唱歌訓練法等方式未得到充分重視;(2)棕色脂肪、基因靶向治療等新的治療方法目前仍處于基礎實驗階段,將來用于臨床仍需經過更多研究和推廣;(3)國內尚缺乏隨機對照試驗評估國人使用一些新上市的減肥藥物、設計的唱歌訓練治療OSAS合并MS及肥胖的有效性;(4)中藥和中醫點穴等方法改善OSAS合并MS的生物機制尚不明確,缺乏相關循證研究;(5)CPAP治療對于OSAS合并MS患者的代謝狀態是否具有逆轉作用仍存在爭議,其存在的矛盾結果可能與部分患者依從性差及治療時間不足有關,仍需進一步研究。

5 展 望

5.1CPAP治療仍將作為治療OSAS的必要手段 CPAP治療可明顯改善OSAS患者夜間睡眠時的缺氧狀態,提高睡眠質量,改善白天嗜睡、記憶力減退等癥狀。CPAP治療通過改善夜間缺氧狀態,降低一氧化氮水平和氧化應激水平,減少夜間交感神經過度激活,降低血壓。但CPAP治療對OSAS患者的代謝狀態的影響仍需進一步研究。

5.2肥胖是OSAS和MS的首要病因,減肥是未來的治療核心 肥胖、OSAS、MS三者存在互相影響、互相促進的關系,改善肥胖是改善OSAS和MS的核心。長期堅持控制飲食、鍛煉減肥計劃及使用GRP1類似物、SGLT-2抑制劑可有效減輕OSAS患者的病情嚴重程度,并且改善患者的代謝狀態。

5.3聲樂練習可改善睡眠呼吸暫停 通過長期堅持“聲樂訓練”(如唱歌)不僅可改善睡眠質量,還能大幅度減小打鼾的頻度及嚴重程度。雖然目前呼吸鍛煉法治療OSAS在國內應用較少,但這種治療方法未來存在推廣應用價值。

5.4傳統中醫方法可用于改善OSAS合并MS 在實施常規治療的同時增加中醫療法能夠明顯改善患者的睡眠狀況及IH[37-38]。而且中醫治療也能改善患者的代謝狀態,未來傳統中醫治療用于改善OSAS合并MS應得到相應的重視和應用。

5.5棕色脂肪治療未來可能成為治療肥胖合并代謝障礙的新希望 人體內存在棕色脂肪,且具有改善代謝障礙的功能。未來通過增加棕色脂肪組織的數量或增強其活性,誘導白色脂肪組織棕色化,有望成為一種新的應對肥胖及代謝障礙的治療手段。

5.6基因靶向治療將來可能用于治療OSAS及MS 通過化學遺傳學、光遺傳學、生物發光-光遺傳學方法靶向激活特定靶點,可改善OSAS病情、改善代謝狀態[46]。這些方法目前大多處于基礎實驗階段,作為明顯區別于傳統治療方法的策略,有望成為治療OSAS合并MS的新方法。

綜上所述,未來對于OSAS合并MS及肥胖的治療,應以CPAP治療為基石,以減肥為核心,必要時予以外科手術或基因靶向治療,同時輔以呼吸訓練及中醫中藥的綜合治療方法,可能給OSAS合并MS及肥胖的患者帶來更好的療效及與預后。