中藥治療咳嗽變異性哮喘的機(jī)制研究進(jìn)展?

余夢(mèng)瑤,李 芳,蘇 琛,雷 勇,羅 霞△

(1.四川省中醫(yī)藥科學(xué)院,成都 610041;2. 菌類(lèi)藥材系統(tǒng)研究與開(kāi)發(fā)實(shí)驗(yàn)室,成都 610041;3. 中藥材品質(zhì)及創(chuàng)新中藥研究四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,成都 610041)

咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma,CVA)是一種特殊類(lèi)型的哮喘,咳嗽是其唯一或主要的臨床表現(xiàn),大多數(shù)患者無(wú)喘息、氣急等癥狀或體征,但存在與典型哮喘類(lèi)似的氣道高反應(yīng)(airway hyperresponsiveness,AHR)、嗜酸性粒細(xì)胞(eosinophils,EOS)性氣道炎癥、氣道重塑等病理特征。CVA發(fā)病率高,身心危害大,疾病負(fù)擔(dān)重。CVA是慢性咳嗽的最主要病因,占成人病例的32.6%[1]、兒童病例的41.95%[2]。按慢性咳嗽流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果(成人發(fā)病率6.22%,兒童發(fā)病率7.67%[3])估算,我國(guó)現(xiàn)有CVA患者超3 000萬(wàn)人,其中兒童800萬(wàn)人。30%～40%的成人患者和50%左右的兒童患者將進(jìn)一步發(fā)展為典型哮喘[4]。CVA患者較典型哮喘更為抑郁和焦慮[5]。患者長(zhǎng)期用藥和反復(fù)就醫(yī),也極大地增加了社會(huì)和家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。中藥治療CVA具有明顯特色和優(yōu)勢(shì),但由于缺乏對(duì)其作用機(jī)制的深入研究,限制了其臨床推廣和新藥轉(zhuǎn)化。近年來(lái),中醫(yī)藥學(xué)者針對(duì)這一問(wèn)題開(kāi)展了系列研究,并取得了一定進(jìn)展。本文綜述了中藥治療CVA機(jī)制的研究現(xiàn)狀,并針對(duì)現(xiàn)有研究不足提出3點(diǎn)建議,以期為中藥治療CVA的臨床推廣和藥物開(kāi)發(fā)提供參考。

1 中藥治療CVA的現(xiàn)狀與不足

西醫(yī)推薦以吸入性糖皮質(zhì)激素聯(lián)合支氣管舒張劑、白三烯受體拮抗劑治療CVA[6],但存在口咽部不適、感染、激素誘導(dǎo)的全身反應(yīng)等不良反應(yīng)[7],且由于給藥時(shí)間長(zhǎng)、操作不便,導(dǎo)致患者依從性較差,影響治療效果[8]。中藥治療成人[9]和兒童[10]CVA均取得了良好的效果,安全性較高,患者依從性好,日益受到重視。中醫(yī)認(rèn)為,CVA病位在肺,與肝、脾、腎相關(guān),其病理因素可歸納為風(fēng)、燥、痰、瘀、虛[11],病因病機(jī)主要包括風(fēng)邪襲肺、寒邪干肺、燥邪傷肺、痰飲伏肺、臟腑功能失調(diào)等[12],臨床基于臟腑病位多從肺肝、肺脾、肺腎、鼻咽論治,基于病理因素多從風(fēng)痰、陰虛、痰濕、氣逆論治[13]。《中醫(yī)兒科臨床診療指南·小兒咳嗽變異性哮喘(制訂)》將小兒CVA分為風(fēng)寒襲肺型、風(fēng)熱犯肺型、痰邪蘊(yùn)肺型、肺脾腎虛型4型,在治療上提倡以消風(fēng)、止咳、固本為基本原則,按發(fā)作期、緩解期、穩(wěn)定期3期分治[14]。盡管中藥在CVA臨床治療上取得了良好的收益,但對(duì)其作用機(jī)制闡釋不明確,限制了其進(jìn)一步推廣應(yīng)用和新藥轉(zhuǎn)化。

2 中藥治療CVA的作用機(jī)制

近年來(lái),中醫(yī)藥學(xué)者主要從改善氣道炎癥、減輕AHR、改善氣道重塑、降低咳嗽敏感性、保護(hù)肺損傷、增加糖皮質(zhì)激素敏感性等方面對(duì)中藥有效成分、中成藥、方劑治療CVA的作用機(jī)制開(kāi)展了研究,見(jiàn)表 1。同時(shí),針對(duì)中藥多成分、多靶點(diǎn)的作用特征,一些學(xué)者應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法嘗試進(jìn)一步闡釋中藥治療CVA的作用機(jī)制網(wǎng)絡(luò),也取得了一定進(jìn)展。

2.1 改善氣道炎癥

氣道炎癥是CVA最重要的病理機(jī)制。中藥改善CVA氣道炎癥的作用主要包括減少炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、調(diào)節(jié)輔助性T細(xì)胞(T helper,Th)1/Th2與Th17/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells,Treg)平衡、調(diào)節(jié)神經(jīng)源性炎癥等方面,主要涉及NF-κB和Notch兩條信號(hào)通路。

表1 中藥治療咳嗽變異性哮喘的作用機(jī)制研究總結(jié)

2.1.1 減少炎性細(xì)胞浸潤(rùn) CVA患者呼吸道EOS[65]及中性粒細(xì)胞[66]增多,與癥狀強(qiáng)度及治療效果密切相關(guān)。蘇黃止咳膠囊[24]、抗支糖漿[25]、桑梅止咳顆粒[46]等藥物能夠減少外周血、肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF)或肺組織中炎性細(xì)胞,特別是EOS的數(shù)量和比例,降低EOS等炎性細(xì)胞在支氣管附近等部位的浸潤(rùn),從而減輕氣道炎癥,緩解CVA癥狀。

2.1.2 調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡 基于對(duì)典型哮喘的病理機(jī)制認(rèn)識(shí),推測(cè)Th1/Th2失衡在CVA中也普遍存在。過(guò)度應(yīng)答的Th2或2型天然淋巴細(xì)胞(group 2 innate lymphoid cell,ILC2)分泌白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-4、IL-5、IL-13等細(xì)胞因子,并進(jìn)一步引起EOS增多、黏液高分泌、AHR、免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)E生成等病理變化[67]。Cao等[68]發(fā)現(xiàn)CVA患者痰液蛋白組學(xué)分析與典型哮喘患者大體類(lèi)似,僅有少量差異,證明上述推測(cè)具有較強(qiáng)的合理性。

調(diào)節(jié)Th1/Th2免疫平衡,是多數(shù)中藥治療CVA的主要機(jī)制之一。Li等[45]報(bào)道,寒喘祖帕顆粒能夠降低CVA模型豚鼠血清中Th2細(xì)胞因子IL-4、IL-5含量,增加Th1細(xì)胞因子干擾素(interferon,IFN)-γ含量,降低Th2特異性轉(zhuǎn)錄因子GATA結(jié)合蛋白(GATA binding protein,GATA)3 mRNA和蛋白表達(dá),增加Th1特異性轉(zhuǎn)錄因子T-bet mRNA和蛋白表達(dá),從而調(diào)節(jié)Th1/Th2失衡,改善CVA癥狀。秦鈺等[56]發(fā)現(xiàn),麻黃定喘湯能夠顯著減少CVA模型小鼠BALF中IL-4、IL-5、IL-13含量,增加IFN-γ含量,從而調(diào)節(jié)IL-4/IFN-γ失衡,減輕CVA小鼠肺組織炎性浸潤(rùn)。Jiao等[17]研究發(fā)現(xiàn),柚皮苷可減少CVA模型豚鼠辣椒素引咳次數(shù),減輕AHR,其機(jī)制與減少BALF中IL-4、IL-5、IL-13含量有關(guān)。

2.1.3 調(diào)節(jié)Th17/Treg平衡 Th17/Treg失衡也是哮喘的重要病理機(jī)制。Shi等[69]研究發(fā)現(xiàn),在中度至重度哮喘患者中,Th17細(xì)胞比例和血漿IL-17含量顯著增加,而Treg細(xì)胞比例和血漿IL-10含量顯著減少。

研究表明,部分中藥可調(diào)節(jié)CVA的Th17/Treg平衡。三拗湯能夠下調(diào)肺組織IL-17A、IL-17F mRNA表達(dá),減少脾臟Th17細(xì)胞比例,降低Th17/Treg比值[59]。抗支糖漿能夠降低CVA豚鼠模型BALF和血清中IL-17含量,增加IL-10含量,同時(shí)能夠降低肺組織Th17特異性轉(zhuǎn)錄因子RORγt mRNA和蛋白表達(dá)水平,增加肺組織Treg特異性轉(zhuǎn)錄因子Foxp3 mRNA和蛋白表達(dá)水平[28]。

2.1.4 調(diào)節(jié)神經(jīng)源性炎癥 神經(jīng)源性炎癥在CVA發(fā)病中的作用也不容忽視。受到瞬時(shí)受體電位香草酸亞型(transient receptor potential vanilloid,TRPV)1信號(hào)刺激的神經(jīng)末梢及氣道結(jié)構(gòu)細(xì)胞、免疫炎癥細(xì)胞等,均可產(chǎn)生神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor,NGF)[70]。NGF一方面可作用于炎性細(xì)胞,促進(jìn)炎性遞質(zhì)的釋放,另一方面可誘導(dǎo)神經(jīng)末梢釋放降鈣素基因相關(guān)肽(calcium gene related peptide,CGRP)、P物質(zhì)(substance p,SP)、神經(jīng)激肽(neurokinin,NK)等,進(jìn)一步加重炎癥發(fā)展,同時(shí)引起氣道平滑肌收縮。

部分中藥能夠調(diào)節(jié)CVA模型動(dòng)物的神經(jīng)源性炎癥。王鵬麗[55]研究發(fā)現(xiàn),三拗湯加全蝎、僵蠶可顯著降低CVA模型小鼠BALF中NGF、CGRP含量。麻杏石甘湯能夠減少CVA模型大鼠肺組織中CGRP、SP含量,減少肺組織中神經(jīng)激肽1受體(neurokinin-1 receptor,NK-1R)表達(dá)[60]。黃龍止咳口服液能夠顯著降低CVA模型大鼠BALF中NGF含量,減少肺組織中NGF、CGRP的蛋白表達(dá)[30]。

2.1.5 相關(guān)信號(hào)通路 核因子(nuclear factor,NF)-κB信號(hào)通路在中藥改善CVA氣道炎癥中研究最為廣泛[71]。侯丹等[46]研究表明,桑梅止咳顆粒能夠增加CVA模型大鼠肺組織NF-κB抑制因子(NF-κB inhibitor,IκB)α蛋白表達(dá),降低NF-κB p65蛋白表達(dá),從而通過(guò)NF-κB信號(hào)通路抑制炎癥反應(yīng),降低血清IL-4、IL-5、IL-10含量,減少外周血炎性細(xì)胞數(shù)量,降低肺組織病理評(píng)分,發(fā)揮治療CVA的作用。溫肺疏風(fēng)方能降低CVA小鼠肺組織Toll樣受體(toll-like receptor,TLR)4、NF-κB p65、p38 絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)、胞外信號(hào)調(diào)控激酶(extracellular-signal regulated kinase,ERK)1/2、c-Jun N末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK) mRNA表達(dá),降低肺組織TLR4、p-NF-κB p65、p-p38MAPK、p-ERK1/2、p-JNK蛋白表達(dá),說(shuō)明其作用機(jī)制涉及TLR4-NF-κB-MAPK信號(hào)通路[61]。黃龍止咳口服液可降低肺組織TLR4、髓系分化因子(myeloid differentiation factor,MyD)88、p-NF-κB p65蛋白表達(dá),提示其作用機(jī)制與TLR4-MyD88-NF-κB信號(hào)通路有關(guān)[29]。

Notch信號(hào)通路對(duì)調(diào)節(jié)Th細(xì)胞分化有重要作用,對(duì)調(diào)節(jié)Th1/Th2、Th17/Treg失衡也具有重要意義。Hua等[15]研究發(fā)現(xiàn),大黃素能夠降低肺組織Notch受體(notch receptor,Notch)1、Notch 2、Notch 3及Notch配體Delta樣配體(delta like ligand,DLL)4的表達(dá),降低血清和BALF中IgE、IgG1/IgG2a含量,減少肺組織炎性細(xì)胞浸潤(rùn),降低血清和BALF中IL-5,IL-17含量,表明大黃素能夠通過(guò)抑制Notch信號(hào)通路發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。加味六安煎能夠降低肺組織Jagged配體(jagged ligand,Jagged)1、Notch1、Notch蛋白胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域(intracellular domain of the notch protein,NICD)蛋白表達(dá),增加DLL1蛋白表達(dá),提示其改善氣道炎癥作用也與Notch信號(hào)通路有關(guān)[35]。

2.2 減輕AHR

AHR是CVA的一種重要病理表現(xiàn)。炎癥和外源刺激物誘導(dǎo)氣道平滑肌細(xì)胞增殖和收縮致使氣道狹窄,導(dǎo)致AHR。平滑肌細(xì)胞還參與炎癥過(guò)程,進(jìn)一步加劇AHR進(jìn)展和氣道重塑[72]。

中藥可降低支氣管收縮藥物激發(fā)后氣道阻力,改善AHR。閻玥等[47]發(fā)現(xiàn),應(yīng)用紫訶樸喘顆粒后,在乙酰甲膽堿濃度為50 mg/mL時(shí),低劑量組氣道阻力顯著降低,其他各給藥組均有下降趨勢(shì)。寒喘祖帕顆粒能夠顯著降低CVA模型豚鼠受乙酰甲膽堿誘導(dǎo)的氣道阻力變化[45]。采用大鼠離體氣管環(huán)、氣管平滑肌細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn),柚皮苷及其苷元能夠舒緩氣管環(huán)收縮,其機(jī)制可能為通過(guò)促進(jìn)開(kāi)放大電導(dǎo)鈣激活鉀通道,引起質(zhì)膜超極化和減少Ca2+流入,從而舒緩氣管平滑肌。

2.3 改善氣道重塑

氣道重塑是CVA病程進(jìn)一步嚴(yán)重發(fā)展的重要標(biāo)志,涉及氣道平滑肌的收縮性增加、炎性表型及其胞外基質(zhì)組成變化。血管生成和黏膜新生血管、胞外基質(zhì)和膠原沉積是氣道重塑的關(guān)鍵因素[73]。

中藥能夠干預(yù)CVA的氣道重塑過(guò)程。加味芎蝎散能夠顯著改善CVA模型大鼠的氣道重塑,降低CVA大鼠模型支氣管面積、支氣管平滑肌面積和支氣管平滑肌厚度[40],其作用機(jī)制包括：增強(qiáng)氣道平滑肌中自噬蛋白Beclin1、微管相關(guān)蛋白1輕鏈(microtubule associated protein 1 light chain,LC)3的表達(dá),增加平滑肌細(xì)胞自噬[41];增強(qiáng)細(xì)胞間連接蛋白上皮型鈣黏附蛋白(epithelial cadherin,E-cadherin)、帶狀閉合蛋白(Zonula occludens,ZO)-1、緊密連接蛋白(Claudin)3的表達(dá),緩解氣管黏膜上皮細(xì)胞損傷[42];增加平滑肌細(xì)胞α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(smooth muscle actin,SMA)和鈣調(diào)理蛋白(Calponin)表達(dá),抑制其向“分泌表型”轉(zhuǎn)化[43];抑制平滑肌增殖,降低肺組織和平滑肌組織基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMP)-9、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子(tissue inhibitor of metalloproteinases,TIMP)-1表達(dá),減少細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)沉積[40];降低肺間質(zhì)分化抗原簇(cluster of differentiation,CD)31、IL-8、CXC趨化因子受體(CXC chemokine receptor,CXCR)1表達(dá),基于IL-8-CXCR1通路抑制細(xì)胞遷移和血管新生[44]。張寧寧等[34]報(bào)道,CVA模型豚鼠灌胃加味六安煎后肺組織膠原沉積面積顯著減小,肺組織和BALF中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factor,TGF)-β、MMP-9 mRNA表達(dá)顯著降低,提示加味六安煎可通過(guò)調(diào)節(jié)TGF-β、MMP-9表達(dá)減輕氣道膠原沉積,進(jìn)而改善氣道重塑。

TGF-β/Smad通路可通過(guò)調(diào)節(jié)氣道平滑肌細(xì)胞的增殖、分泌、細(xì)胞周期等促進(jìn)平滑肌增生肥大和表型轉(zhuǎn)化,促進(jìn)氣道重塑的發(fā)生[74]。而絲氨酸/蘇氨酸激酶AKT和ERK蛋白作為信號(hào)通路下游分子,可以通過(guò)TGF-β通路的分子信號(hào),影響膠原沉積和纖維化的形成,促進(jìn)氣道重塑過(guò)程。孫洮玉等[16]研究發(fā)現(xiàn),川芎嗪能夠顯著降低CVA模型大鼠支氣管面積、支氣管平滑肌面積和支氣管平滑肌厚度,減少膠原沉積率,同時(shí)顯著減少模型動(dòng)物支氣管平滑肌TGF-β、AKT、ERK蛋白表達(dá),表明川芎嗪能夠通過(guò)調(diào)節(jié)TGF-β/Smad和AKT/ERK信號(hào)通路抑制平滑肌增殖、改善氣道重塑。

2.4 降低咳嗽敏感性

CVA氣道炎癥可誘導(dǎo)TRPV1表達(dá)增加,形成咳嗽高敏感性,而TRPV1的表達(dá)增加可誘導(dǎo)釋放多種神經(jīng)肽,加重氣道神經(jīng)源性炎癥,進(jìn)一步增加咳嗽敏感性。Wang等[54]研究發(fā)現(xiàn),CVA模型小鼠BALF中NGF和神經(jīng)肽CGRP及神經(jīng)源性炎性介質(zhì)前列腺素(prostaglandin,PG)E2顯著增加,同時(shí),肺組織和延腦組織中瞬時(shí)受體電位錨蛋白(transient receptor potential ankyrin,TRPA)1、TRPV1、TRPV5 mRNA和蛋白表達(dá)顯著增加,而三拗湯配伍全蝎、僵蠶處理后,BALF中NGF、CGRP、PGE2含量顯著下降,TRPA1、TRPV1、TRPV5 mRNA和蛋白表達(dá)水平降低,提示三拗湯配伍全蝎、僵蠶能夠降低咳嗽敏感性,改善CVA癥狀。

2.5 保護(hù)肺損傷

CVA持續(xù)的肺部炎癥可導(dǎo)致肺損傷,中藥可有效干預(yù)這一過(guò)程。Qin等[21]研究發(fā)現(xiàn),蘇黃止咳膠囊能夠減輕CVA模型大鼠肺組織損傷,其作用機(jī)制為：蘇黃止咳膠囊通過(guò)抑制TRPV-1表達(dá),減少其介導(dǎo)的Ca2+集聚誘導(dǎo)的蛋白激酶Cε(protein kinase Cε,PKCε)轉(zhuǎn)位和活化,從而降低CVA模型大鼠肺組織葡萄糖調(diào)控蛋白(glucose-regulated protein,GRP)78、活化轉(zhuǎn)錄因子(activating transcription factor,ATF)6、X盒結(jié)合蛋白(X-box binding protein,XBP)-1蛋白表達(dá),降低RNA依賴(lài)性蛋白激酶樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(RNA-dependent protein kinase-like ER kinase,PERK)、肌醇必需酶(inositol-requiring enzyme,IRE)1α、真核翻譯起始因子(eukaryotic initiation factor,eIF)2α磷酸化水平,減輕CVA模型大鼠肺組織內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,同時(shí)蘇黃止咳膠囊也能夠干擾NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域(NOD-like receptor pyrin domain containing,NLRP)3炎癥小體的組裝,抑制其活化,減少Caspase-1表達(dá)和活化,降低IL-1β分泌,上述作用與硫氧還蛋白互作蛋白(thioredoxin-interacting protein,TXNIP)的誘導(dǎo)和PKR介導(dǎo)的受體互作蛋白(receptor-interacting protein,RIP)1-RIP3-動(dòng)力蛋白相關(guān)蛋白(dynamin-related protein,Drp)1通路相關(guān),而蘇黃止咳膠囊對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的抑制作用是降低NLRP3炎癥小體活性的先決條件。

2.6 增加糖皮質(zhì)激素敏感性

吸入性糖皮質(zhì)激素是治療CVA的主要手段,但有部分患者因糖皮質(zhì)激素不敏感,導(dǎo)致治療效果欠佳。Lyu等[22]發(fā)現(xiàn),蘇黃止咳膠囊能夠增加卵白蛋白(ovalbumin,OVA)聯(lián)合香煙煙氣導(dǎo)致的CVA模型豚鼠肺組織中糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor,GR)表達(dá),同時(shí)減少與糖皮質(zhì)激素敏感性呈負(fù)相關(guān)的p38 MAPK磷酸化水平,上調(diào)具有促進(jìn)p38 MAPK脫磷酸化作用的絲裂素活化蛋白激酶磷酸酶(mitogen-activated protein kinase phosphatase,MKP)-1的mRNA表達(dá)水平,從而提升蘇黃止咳膠囊與布地奈德聯(lián)合使用的臨床療效。

2.7 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)能夠揭示藥物與治療對(duì)象之間的分子關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò),更好地闡釋藥物的整體作用機(jī)制[75]。一些學(xué)者就中藥治療CVA的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)機(jī)制開(kāi)展了初步研究。綜合已有研究來(lái)看,治療CVA中藥的關(guān)鍵化學(xué)成分集中于槲皮素、山柰酚、木犀草素等化合物,核心靶點(diǎn)集中于AKT1、IL-6、JUN原癌基因、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)、表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)A等蛋白,信號(hào)通路集中于磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide-3 kinase,PI3K)-AKT、TNF、TLR、IL-17等通路,見(jiàn)表2。

表2 中藥治療咳嗽變異性哮喘的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究總結(jié)

Xia等[82]采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法研究了黃芪細(xì)辛湯治療CVA的作用機(jī)制,篩選出黃芪細(xì)辛湯的48個(gè)活性物質(zhì)和217個(gè)目標(biāo)基因,并進(jìn)一步獲得與CVA相關(guān)的候選基因132個(gè),構(gòu)建了藥物-成分-靶標(biāo)網(wǎng)絡(luò)和蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò),GO功能富集分析顯示,黃芪細(xì)辛湯作用于毒性物質(zhì)反饋、細(xì)菌來(lái)源分子反饋等生物過(guò)程,蛋白異二聚化、細(xì)胞因子受體結(jié)合等分子功能,以及膜筏、膜微區(qū)等細(xì)胞組分,KEGG通路富集分析顯示,黃芪細(xì)辛湯作用于晚期糖基化終末產(chǎn)物 (advanced glycation end product,AGE)-糖基化終末產(chǎn)物受體(receptor for dvanced glycation end product,RAGE)、IL-17、TNF等信號(hào)通路。喬伊娜等[78]發(fā)現(xiàn)麻黃-全蝎作用于CVA的有效成分有23個(gè)、靶點(diǎn)67個(gè),關(guān)鍵成分有：木犀草素、槲皮素、山柰酚等,核心靶點(diǎn)涉及絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶、表皮生長(zhǎng)因子等,GO功能生物過(guò)程富集分析顯示其主要涉及細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)、磷酸化等生物過(guò)程,KEGG通路富集分析共得到39條通路,主要通路有PI3K-AKT信號(hào)通路、VEGF信號(hào)通路等。

3 結(jié)語(yǔ)

CVA作為一種發(fā)病率高、身心危害大、社會(huì)負(fù)擔(dān)重的慢性疾病,中醫(yī)藥在其防治中能夠發(fā)揮自身的特色和優(yōu)勢(shì)。近年來(lái),中藥治療CVA的相關(guān)研究在一定程度上闡釋了中藥對(duì)氣道炎癥、氣道重塑、咳嗽敏感性等方面的作用機(jī)制,這些研究成果為中藥的臨床應(yīng)用推廣和創(chuàng)新藥物轉(zhuǎn)化提供了一定的支撐,但以下方面仍待進(jìn)一步完善。

3.1 完善符合臨床特點(diǎn)的病證結(jié)合動(dòng)物模型

目前研究采用的多為OVA誘導(dǎo)的大鼠、小鼠、豚鼠CVA模型,僅能模擬部分疾病癥狀,但不能反映CVA風(fēng)邪襲肺、寒邪干肺、燥邪傷肺、痰飲伏肺等中醫(yī)病因病機(jī),因此難以明確不同中醫(yī)治法針對(duì)不同病因病機(jī)的差異化作用機(jī)制。通過(guò)構(gòu)建符合臨床特點(diǎn)的病證結(jié)合動(dòng)物模型,不僅有利于揭示不同方藥的作用機(jī)制,還有利于更好地理解中醫(yī)治法的現(xiàn)代生物學(xué)內(nèi)涵。

3.2 完善針對(duì)CVA不同病程的中藥作用機(jī)制研究

現(xiàn)有研究多集中于中藥對(duì)CVA發(fā)作期的作用機(jī)制,針對(duì)緩解期、穩(wěn)定期方藥的作用機(jī)制研究較少。而根據(jù)不同病程進(jìn)行辨證治療是中醫(yī)藥的特色和優(yōu)勢(shì),因此,進(jìn)一步完善中藥對(duì)CVA緩解期、穩(wěn)定期的作用機(jī)制研究,對(duì)進(jìn)一步推動(dòng)中醫(yī)臨床應(yīng)用和創(chuàng)新藥物轉(zhuǎn)化有重大意義。

3.3 完善中藥治療CVA的“功效-物質(zhì)-靶標(biāo)”系統(tǒng)詮釋和深度研究

現(xiàn)有中藥治療CVA的作用機(jī)制研究中,多數(shù)有效物質(zhì)和作用靶標(biāo)尚未充分明確,雖然近年來(lái)在網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等前沿學(xué)科的支持下,部分中藥的有效成分(組分)、作用靶標(biāo)及其相互作用網(wǎng)絡(luò)研究取得了一定的進(jìn)展,但仍有待進(jìn)一步系統(tǒng)驗(yàn)證。因此,在現(xiàn)有研究方法和基礎(chǔ)上,進(jìn)一步綜合應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、多組學(xué)技術(shù)等前沿技術(shù)與方法,深入開(kāi)展中藥治療CVA的“功效-物質(zhì)-靶標(biāo)”研究,對(duì)深化創(chuàng)新藥物研發(fā)以及理解中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論大有裨益。