腎虛型卵巢儲備功能減退中醫治療進展?

王 悅,武權生,張作良,黃燦燦,張小花,李 曼,竇艷猛,殷甜甜,岳 斌,李新月

(甘肅中醫藥大學,蘭州 730000)

卵巢儲備功能減退(diminished ovarian reserve,DOR)是指卵巢產生卵子的能力減弱,包括卵巢內存留卵泡的數量及質量下降[1]。DOR常見于育齡期女性,以雌激素過低的臨床或生化表現、月經稀發、月經量少為特征。若未及時干預,則可能繼發閉經、不孕,甚至卵巢早衰[2]。目前,激素補充治療是主要的臨床治療方法,但激素治療會增加患者心血管疾病及惡性腫瘤疾病的風險[3],且患者依從性不高。因此,中醫藥治療DOR的方法日益受到重視。根據DOR的主要臨床表現,可將其歸納在中醫學“月經不調”“閉經”“不孕癥”等范疇探討。臨床上可見DOR以腎虛證及其兼證為主,補腎為治療DOR的基本方法[4]。本文將基于腎虛在DOR發生發展中的重要地位,對其中醫證治研究進行綜述。

1 腎虛型DOR的病因病機

1.1 先天因素

《素問·六節藏象論篇》曰“腎者,主蟄,封藏之本,精之處也”。腎藏精,而精氣充盛與女子生殖功能正常有密切關系。《素問·上古天真論篇》中提到“女子七歲,腎氣盛,齒更發長,二七而天癸至,任脈通,太沖脈盛,月事以時下,固有子也。……七七,任脈虛,太沖脈衰少,天癸竭,地道不通,故形壞而無子也”。這表明,腎氣充沛才能維持女子月經和孕育機能,腎精虛損,先天稟賦不足會導致無法滋養天癸胎元,進而表現為腎虛型DOR中的月經稀發或不孕。研究發現,腎中所藏之精與遺傳物質密切相關,如家族遺傳史中脆性X綜合征是DOR發病的危險因素[5]。此外,一些已知遺傳基因如叉頭轉錄因子2、生長分化因子9在小鼠中的實驗證實了其與DOR有關[6]。因此,腎精虛損可能是DOR發生的重要原因。

1.2 情志因素

腎主封藏,肝主疏泄,肝氣疏泄與腎氣封藏相反相成,從而調節女子的月經來潮。《傅青主女科》中論“夫經水出諸腎經,而肝為腎之子,肝郁則腎亦郁矣,腎郁而氣必不宣,前后之或斷或續,正腎之或通、或閉耳”[7]。由于情志因素可以影響肝氣疏泄功能,肝氣疏泄失常,進而導致腎氣開合失度。而沖任之脈皆匯聚于肝,肝氣不暢,肝腎藏瀉失調,影響腎-天癸-沖任-胞宮軸的平衡,形成腎虛型DOR[8]。研究顯示,相比于正常人群,DOR患者對抗外界壓力及排解不良情緒的能力較差,易發焦慮、抑郁[9]。

1.3 生活因素

研究顯示,不健康的生活方式會對人體的精血和臟腑造成損傷,從而影響女性的生理機能,成為導致腎虛型DOR的危險因素。其中,長期睡眠質量下降、飲食物中缺乏脂類及蛋白質等是高危因素[10]。心主血,藏神,睡眠質量與心神息息相關。由于精血同源,腎精上承于心,心氣下交于腎,因此長期睡眠質量下降則暗耗腎精,可能導致腎虛。當日常飲食中缺乏脂類及蛋白質,則更容易形成陽虛體質[10],若貪食寒涼食物則會造成腎陽不足,胞宮失于溫煦,導致月經不調或閉經,發展為腎虛型DOR。

1.4 其他因素

女性生殖內分泌系統調節復雜且靈敏,易受環境、疾病及社會壓力等多因素影響。研究證實,環境污染是腎臟損傷的重要因素,其中,自然環境中的二手煙、塑料制品的燃燒等產生的多環芳烴類會一定程度上降低抗繆勒氏管激素(anti-mullerian hormone,AMH)水平,使絕經期提前,增加卵巢早衰的風險[11],表現為腎虛的癥狀和體征。環境污染或疾病對人的生理影響和社會壓力對人的心理影響,二者內外合邪侵犯人體,表現為腎虛型DOR的不同兼證。

2 腎虛型DOR的中醫證候特點

腎虛型DOR主要表現為月經周期先后不定、經量稀少、帶下量少、腰酸膝軟、頭暈耳鳴,多伴有性欲淡漠、婚久不孕等癥狀[12-13],以腎精虧虛、腎氣虛、腎陰虛、腎陽虛為主要證候表現[14]。DOR的證候多樣,常虛實夾雜,五臟六腑相互關聯,一臟虛損易導致其他各臟功能失調。故腎虛型DOR不僅以腎虛單證為主要證候,臨床表現還易兼夾其他病理因素及臟腑病變。根據相關文獻報道,臨床中腎虛型DOR兼夾的其他病理因素及臟腑病變以肝郁、血瘀、脾陽虛、肝陰虛最為多見[15-18]。各類型中醫證候的特點詳見表1。

表1 腎虛型卵巢功能減退及其兼證的中醫證候特點

3 腎虛型DOR的理化指標

3.1 激素指標變化特征

3.1.1 AMH AMH是由竇前卵泡和小竇卵泡的顆粒細胞分泌產生,反映了竇卵泡的數量,并在卵泡的生長發育過程中具有重要作用[19]。在臨床上,AMH值可用于初步判斷女性的生育能力[20]。一項對脾腎陽虛型、肝腎陰虛型和血枯血瘀型DOR患者AMH值的比較研究發現,脾腎陽虛型患者的AMH值比肝腎陰虛型、血枯血瘀型更低[21]。腎為先天之本,脾為后天之源,卵泡的發育以先天之精的充盛為根本,以后天氣血的充盈為基礎。若先天之精不足,則會導致卵巢功能紊亂。

3.1.2 雌激素 雌二醇(estradiol,E2)與女性生殖系統的發育成熟密切相關,是評價DOR患者卵泡功能和質量的重要指標。E2缺乏時,患者會出現卵巢體積縮小、月經失調、血管舒縮等癥狀。研究表明,肝腎陰虛型DOR患者的E2水平相對于腎虛肝郁型、腎虛血瘀型、脾腎陽虛型及其他相關證型而言較低[22]。這一結果與肝腎陰虛型DOR患者的臨床表現相符。

3.1.3 促性腺激素 卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)與黃體生成素(luteinizing hormone,LH)是由下丘腦調控,垂體分泌的重要激素,與女性卵泡的生長發育相關。研究表明,卵巢儲備功能下降患者的FSH/LH水平高于正常人群[23]。劉海紅等[24]發現,腎虛型DOR患者的FSH平均值較其他證型高,肝腎陰虛型DOR患者的FSH、LH值均明顯高于腎虛肝郁型、脾腎陽虛型、腎虛血瘀型患者。

3.2 卵巢超聲變化特征

彩色多普勒超聲可以檢測DOR患者的卵巢形態和血流情況,對DOR的臨床分型也提供了依據。研究者對肝腎陰虛型和脾腎陽虛型DOR患者進行了比較,發現在卵巢形態方面,肝腎陰虛型和脾腎陽虛型DOR患者的卵巢直徑、竇卵泡數明顯降低;在子宮血流動力學方面,脾腎陽虛型患者雙側子宮動脈的收縮期峰值血流速度、舒張末期血流速度明顯低于肝腎陰虛型,脾腎陽虛型患者的左側子宮動脈搏動指數明顯高于肝腎陰虛型;在卵巢動脈血流方面,脾腎陽虛型患者雙側卵巢動脈的收縮期峰值血流速度和舒張末期血流速度明顯慢于肝腎陰虛型,而肝腎陰虛型的右側卵巢動脈搏動指數較脾腎陽虛組更高[25]。

4 腎虛型DOR的中醫治療

4.1 藥物治療

4.1.1 補腎疏肝法 補腎疏肝法是治療DOR腎虛肝郁證的常用方法,以補腎調沖、疏肝解郁為主要治則。高步嬋等[26]學者的研究表明,當歸芍藥散與穴位埋線治療相結合可以改善腎虛肝郁型DOR患者的臨床癥狀和月經量,降低FSH/LH值,提高妊娠率。王悅竹等[27]運用補腎疏肝方治療腎虛肝郁型DOR患者,結果顯示補腎解郁方可以降低DOR患者的FSH/LH比值,可在一定程度上調節月經周期,提高卵巢功能。此外,肖瀟等[28]在對DOR大鼠的實驗研究中發現,益腎疏肝湯可以通過調節凋亡相關蛋白B細胞淋巴瘤/白血病-2 基因(B cell lymphoma/lewkmia-2,Bcl-2)及天冬氨酸蛋白水解酶(cysteinyl aspartate specific proteinase,Caspase)-3的表達,從而抑制卵巢細胞凋亡,改善腎虛肝郁型DOR大鼠病理狀態,提高AMH水平。

4.1.2 補腎化瘀法 臨床中常用補腎化瘀法治療DOR腎虛血瘀證,以補腎活血化瘀為主要治則。李曉等[29]發現,采用調經種玉丸治療腎虛血瘀型DOR患者,可以改善患者性激素水平,并調節月經周期。萬凌屹等[30]觀察發現,補腎活血方可降低DOR患者的FSH/LH水平,提高E2水平,增加收縮期峰值血流速度,降低卵巢動脈阻力指數和搏動指數,以提高卵巢的活力及反應性。耿紅玲等[31]從調整“腎-天癸-沖任-胞宮軸”等角度分析,發現運用補腎活血法可以調節DOR患者的生殖內分泌系統,平衡顆粒細胞的凋亡與增殖,從而保護卵巢功能。趙井苓等[32]在調節DOR大鼠磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白(phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B/mammalian target of rapamycin, PI3K/AKT/mTOR)信號通路的研究中發現,補腎活血方可以通過增加卵巢組織中血管內皮生長因子的表達,從而激活參與細胞凋亡與自噬的PI3K/Akt/mTOR信號通路,并抑制促凋亡蛋白Caspase-3引起的細胞凋亡,進一步促進卵泡數量的增加。

4.1.3 滋養肝腎法 滋養肝腎法常用于治療DOR肝腎陰虛證,以滋腎養肝、養血調經為主要治則。馮曉玲等[33]運用滋補肝腎、養血調經法治療肝腎陰虛型DOR患者,臨床結果表明,育陰丸聯合針灸可以改善患者的低雌激素癥狀,作用機制可能是通過提高患者血清白細胞介素(interleukin,IL)-4、IL-10的表達來促進卵泡的發育,提高卵巢功能。姚巍等[34]運用“滋腎養肝法”系列方劑(養血調經湯、育胞湯、促排卵湯、兩固湯)治療腎虛型DOR及其兼證患者,可以顯著改善患者的月經周期、經量及腰腿酸困等癥狀。相較于西醫治療,中藥治療具有遠期療效明確、不良反應少等突出優點。

4.1.4 溫補脾腎法 針對DOR脾腎陽虛證常用溫補脾腎法治療,以溫補脾腎、益氣調經為主要治則。張嶼等[35]的研究發現,溫腎健脾方可以通過調節下丘腦-垂體-卵巢軸,平衡女性激素水平,提高自然妊娠率及體外受精-胚胎移植的妊娠結局。熊曉莉等[36]的研究發現,卵巢早衰患者在經過十補丸加味治療后,外周血調節T細胞(T regulartory cell,Treg)水平明顯高于對照組,IL-17水平明顯低于對照組,表明十補丸加味可以通過平衡Treg/IL-17之間的失衡來改善卵巢功能。有研究報道,輔助性T細胞(T helper cell,Th)17和Treg在炎性疾病中具有重要作用,Th17細胞分泌的IL-17會降低機體的Treg細胞數量,引起卵巢組織過度免疫反應,可能是導致卵巢早衰發生的重要原因[37]。

4.1.5 調腎之陰陽 依照月經周期的陰陽轉化規律,形成補腎調周法以調整腎之陰陽。談勇教授團隊基于夏桂成教授的“調周法”,提出了“滋陰補陽方序貫療法”,用于治療腎虛型排卵障礙型不孕癥患者。與中藥辨證治療組相比,該序貫療法治療組的排卵率、月經癥狀的改善作用起效時間更快[38]。左文婷等[39]用補腎調周法聯合微刺激干預卵巢低反應不孕患者,發現補腎調周法能改善卵巢反應性,增加獲卵數,提高優質胚胎率和妊娠率。

4.2 針刺治療

臨床上也采用針刺或針藥結合的方式辨證治療腎虛型DOR。楊福霞等[40]通過“調經促孕十三針”益腎、安神、調沖任治療腎虛型DOR患者,發現針刺可良性調節女性激素水平,增加DOR患者的竇卵泡數量,提高妊娠率。王慧等[41]采用針刺結合左歸膠囊治療腎虛型DOR患者,可有效改善患者的卵巢血供,調節患者基礎內分泌激素水平,促進卵巢功能恢復。胡靜等[42]采用溫針灸聯合盆底康復治療腎虛血瘀型DOR患者,發現此治療方案能有效緩解患者的臨床癥狀,并可調節激素水平,提高卵巢功能評價指數。張琴等[43]研究發現,在DOR模型大鼠實驗中,采用溫針“關元”結合電針“三陰交”,可以有效益腎固本,并通過提高抗炎因子IL-4的表達降低大鼠卵巢炎性反應,從而改善卵泡發育,提高卵巢儲備能力。

4.3 中醫其他治療及護理

目前臨床中醫治療DOR的其他方法還包括：中藥與西藥聯合療法、針灸與西藥聯合療法、針藥結合西藥療法、中藥聯合現代促排卵技術[44-47]。此外,臨床還可見運用灸法、穴位埋線、穴位貼敷、耳穴壓豆、扶陽罐、身心同治等方式聯合中藥治療腎虛型DOR及其兼證,以調整患者的卵巢功能,改善臨床癥狀。與單純中藥治療相比,聯合治療的療效更佳[48-53]。

5 結語

DOR病機復雜、證候多樣,近年來患病人群年輕化趨勢明顯,除激素補充治療外,其他方法也日益受到重視。中醫具有獨特優勢,可針對個體四診情況進行辨證論治。臨床中,補腎類中藥可改善腎虛型DOR患者臨床癥狀和卵巢功能。針灸治療可改善腎虛血瘀證DOR患者的卵巢血供,顯著提高卵巢功能。其他中醫治療方法聯合中藥治療腎虛型DOR,也可改善患者的卵巢功能,且治療效果優于單純中藥治療,能夠避免長期服用藥物,緩解患者心理壓力,提高患者依從性。

總之,腎虛型DOR具有慢性發展并長期持續的特點,在疾病進行過程中容易兼夾肝郁、血瘀、脾陽虛、肝陰虛等證候。因此,針對腎虛型DOR的治療,應仔細分析錯綜復雜的證候,采用個性化的治療方案,多種治療方法相結合,以獲得更佳的治療效果。