槐耳顆粒治療肉芽腫性小葉性乳腺炎的臨床療效與安全性觀察

★ 周瑤 劉舒雷 趙丹 龔婕 劉清 劉麗芳（湖南中醫藥大學第一附屬醫院 長沙 410021）

肉芽腫性小葉性乳腺炎（granulomatous lobular mastitis，GLM）發病機制不明，發病率逐年升高，復發率高、治療難度較大，已成為威脅女性身心健康的一大殺手。部分學者認為，GLM與炎癥、免疫功能紊亂具有密切關系［1］。西醫推薦使用類固醇和免疫抑制劑治療［2-3］，然而此二類藥物臨床運用仍存在一定局限性，不良反應發生率高。近年來，大多數臨床醫生認為中醫藥治療GLM具有一定的優勢，選擇西黃膠囊、腫節風分散片等中成藥制劑治療GLM。口服中成藥，服用便利，不受場所限制，是中醫藥系統中的重要組成部分，臨床應用前景十分廣闊，因此，積極開展中成藥治療GLM的臨床研究。

槐耳（Huaier granules，HR）是一種藥用真菌，槐耳顆粒是槐耳菌質的提取物，臨床常用作腫瘤患者的輔助用藥［4］。近年來，槐耳的研究熱點轉向免疫調節作用，其臨床適用范圍也擴大至哮喘［5］、腎病［6］、免疫性血小板減少癥［7］。多項研究表明，槐耳對先天性和適應性免疫系統的各個組成部分具有廣譜的調節活性，且這種調節作用是雙向的，最終達到免疫平衡、維持穩定的生理狀態［8-9］。與免疫炎癥病因高度相關的GLM是否可采用槐耳顆粒治療，本課題組前期運用預實驗槐耳顆粒治療GLM，結果發現槐耳顆粒治療GLM確有療效。因此，本研究繼續探討槐耳顆粒治療GLM的臨床療效及藥物安全性，以期為GLM的治療藥物提供新的選擇。

1 資料與方法

1.1 一般資料

病例來源于2019年12月—2022年2月在湖南中醫藥大學第一附屬醫院乳腺科門診就診的60例符合納入標準的GLM患者。60例患者，脫落2例，剔除1例，共57例患者完成研究。患者均為女性，年齡26~45歲，平均年齡（33.32±4.68）歲，平均體重（58.19±6.67）kg，平均BMI（22.30±1.53）kg/m2，乳頭內陷28例，乳頭溢液18例，既有乳頭內陷又存在乳頭溢液的有9例；最近1次孕產與發病時間間隔為0~3年34例，3~5年21例，5年以上5例。本研究已通過湖南中醫藥大學第一附屬醫院倫理委員會的批準，倫理審批意見號為HN-LL-KYSB-2019-001-01。

1.2 診斷標準

主要參考中華中醫藥學會乳腺病專業委員會制定的肉芽腫性小葉性乳腺炎中醫診療專家共識（2021版）［10］。病理是診斷GLM 的“金標準”，GLM病灶組織在顯微鏡下的特征性表現包括病變以乳腺小葉為中心，呈大小不等的結節狀，散在、多灶性分布，可見多種淋巴細胞浸潤，偶見漿細胞，病灶中央可見微膿腫，可伴小灶性壞死，病變小葉的末梢導管或腺泡大部分消失。

1.3 納入、排除及剔除標準

1.3.1 納入標準 （1）符合GLM診斷標準，經穿刺活檢確診為GLM；（2）處于急性期，發病2周之內，未接受任何治療；（3）年齡18~50歲；（4）自愿受試并簽署知情同意書。

1.3.2 排除標準 （1）合并乳腺惡性腫瘤、其他炎癥性及其他內分泌、精神類疾病患者；（2）合并結節性紅斑、間質性肺炎等并發癥患者；（3）已接受激素、免疫抑制劑、三聯抗結核治療或手術等有關治療，或服用其他藥物等可能影響本實驗研究結果者；（4）妊娠期、哺乳期婦女；（5）過敏性體質或已知對該類藥物或組成成分過敏者。

1.3.3 剔除標準 （1）治療期間出現妊娠者；（2）用藥依從性太差，未規律用藥者；（3）受試者自行采用其他治療方式（如激素、抗生素、手術等）；（4）研究期間出現嚴重不良反應者。

1.4 干預方法

入組患者予以槐耳顆粒（啟東蓋天力藥業有限公司，國藥準字Z20000109，20 g/袋）進行治療，1次20 g，200 mL開水沖泡，每日3次，共治療6個月。同時，所有患者均配合適宜病情的中醫外治法治療。（1）腫塊期：腫塊處外敷如意膏；（2）膿腫期：患者腫塊局部成膿，予膿腫切開引流術、彩超引導下的穿刺抽膿術等；（3）瘺管期：予刮匙搔爬法、藥線引流法等。治療期間所有患者禁止服用激素、抗生素等具有抗炎作用的藥物。

1.5 觀察指標

觀察時間為6個月，每3個月為1個療程。每3個月對患者進行訪視，收集癥狀、體征等相關臨床資料，并于治療前、治療3個月后、治療6個月后行心電圖、乳腺多普勒超聲成像等檢查，詳細記錄相關數據。所有患者出組前需復查相關項目，若治愈時間<6個月，則記錄至出組時即可。

1.5.1 彩超下測量的腫塊大小 所有患者行乳腺多普勒三維超聲成像檢查時，測量低回聲區的最長徑線代表靶腫塊的體積，統計治療前、治療3個月、治療6個月后靶腫塊的最長徑變化以評估臨床療效［11］。

1.5.2 臨床癥狀及體征評分 評分標準參照國家中醫藥管理局發布的《中醫病證診斷療效標準-外科》并結合臨床及相關文獻制定［12］。（1）乳房疼痛評分：參考視覺模擬評分（VAS）量表評價，分值0~10分，得分越高疼痛程度越高，對得分進行賦值，0分為不痛，賦值為0，1~3分為輕度疼痛，賦值為3，4~6分為中度疼痛，尚能忍受，賦值為6，7~10分為重度疼痛，不能忍受，賦值為9。（2）體表觸及的腫塊大小（軟尺于乳房腫塊表面測得的最長徑）：無腫塊計0分，腫塊≤2 cm計3分，2 cm＜腫塊≤5 cm計6分，腫塊＞5 cm計9分；（3）膿腫范圍（乳腺多普勒三維超聲成像下測量的液性暗區或無回聲區的最長徑）：無膿腫計0分，膿腫≤2 cm計3分，2 cm＜膿腫≤5 cm計6分，膿腫＞5 cm計9分；（4）皮色改變范圍（軟尺測量乳房表面皮色發紅或色素沉著等皮色變化）：無皮色改變計0分，皮色改變≤ 2 cm計3分，2 cm＜皮色改變≤5 cm計6分，皮色改變＞5 cm計9分。

1.5.3 免疫炎癥指標 采集患者治療前、治療3個月、治療6個月后的空腹靜脈血，一部分常規送檢，檢測血常規、CRP，記錄外周血的白細胞計數、中性粒細胞計數；一部分低速離心后取上清液，使用酶聯免疫法檢測患者血清中白介素-2（IL-2）、白介素-4（IL-4）的表達水平。

1.5.4 安全性評估 治療前、治療3個月后、治療6個月后進行肝腎功能、尿常規、心電圖檢查，觀察谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、總膽紅素、尿素氮、肌酐、尿隱血、尿蛋白，心電圖的心率、心律等是否保持正常，同時記錄服藥過程中是否出現以下不良反應：皮膚過敏反應、肝腎功能異常，以及消化道反應如惡心、嘔吐等。

1.5.5 復發率 對所有患者進行電話或微信隨訪，統計復發率。達到臨床治愈標準后連續隨訪半年以內，原病變側的乳房局部再次出現紅、腫、熱、痛、成膿、潰破等癥狀，或超聲可見病灶，排除GLM以外的其他原因所致則視為復發［10］。

1.6 療效判定標準

參考中醫藥行業標準《中醫病證診斷療效標準》《非哺乳期乳腺炎診治專家共識》及相關文獻［12-14］，并結合本研究實際情況擬定4種水平，分為治愈、顯效、有效、無效，每個月統計1次。治愈：證候療效率≥90%，乳房腫塊消退，紅腫熱痛癥狀消失；顯效：70%≤證候療效率＜90%，乳房腫塊基本消退，紅腫熱痛癥狀基本消失，病變局部仍韌；有效：30%≤證候療效率＜70%，腫塊有縮小，紅腫熱痛癥狀減輕；無效：證候療效率＜30%，乳房腫塊基本沒有縮小或者病變范圍有所擴大。證候療效率=（治療前癥狀積分之和-治療后癥狀積分之和）/治療前癥狀積分之和×100%；總有效率=（治愈例數+顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.7 統計學方法

采用SPSS 25.0統計軟件進行數據統計分析。計量資料采用均值±標準差（±s），計數資料的分類資料采用例數、構成比表示。計量資料符合正態分布采用單因素方差分析及多重比較，不符合正態分布采用Kruskal-Wallis H檢驗，以P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 彩超下測量腫塊大小比較

與治療前比較，槐耳顆粒治療3個月后、治療6個月后彩超下測量的乳腺腫塊逐漸減小，差異具有統計學意義（P<0.01）。見表1。

表1 治療前后彩超下測量腫塊大小比較（±s，n=57）mm

表1 治療前后彩超下測量腫塊大小比較（±s，n=57）mm

注：與治療前比較，*P<0.01；與治療3個月后比較，#P<0.01。

時間彩超下測量的腫塊大小治療前51.91±17.31治療3個月后 32.57±13.86*治療6個月后 19.06±11.27*#

2.2 臨床癥狀及體征評分比較

與治療前比較，槐耳顆粒治療3個月后的乳房疼痛評分、體表腫塊評分、癥狀總積分較治療前降低，差異具有統計學意義（P<0.05）；治療6個月后的乳房疼痛評分、體表腫塊評分、膿腫范圍、皮色改變范圍評分以及癥狀總積分均較治療前及治療3個月后明顯降低，差異具有統計學意義（P<0.01）。見表2。

表2 治療前后臨床癥狀及體征評分比較（±s，n=57） 分

表2 治療前后臨床癥狀及體征評分比較（±s，n=57） 分

注：與治療前比較，*P<0.05，**P<0.01；與治療3個月后比較，#P<0.01。

時間乳房疼痛評分體表腫塊評分膿腫范圍評分皮色改變范圍評分癥狀總積分治療前7.68±1.507.68±1.704.53±3.214.42±3.4524.31±8.23治療3個月后6.10±1.60**5.84±2.30**4.16±2.183.16±2.6219.26±6.73*治療6個月后3.21±1.59**#2.58±2.37**#1.26±1.70**#0.63±1.56**# 7.68±5.47**#

2.3 免疫炎癥指標比較

與治療前比較，槐耳顆粒治療3、6個月后患者外周血中WBC、NEUT、CRP、IL-2的水平明顯降低，差異具有統計學意義（P<0.05），治療6個月后患者血清中IL-4表達水平上升，差異具有統計學意義（P<0.05）；與治療3個月后比較，治療6個月后患者外周血中WBC、NEUT、CRP、IL-2的水平明顯降低（P<0.01），而IL-4有所上升，但差異不具有統計學意義（P>0.05）。同時，可以認為槐耳顆粒治療GLM患者的過程中，IL-2與IL-4在血清中的表達水平存在直線相關關系，呈負相關。見表3和圖1。

圖1 IL-2、IL-4在GLM患者血清中的表達及相互關系

表3 治療前后免疫炎癥指標比較（±s，n=57）

表3 治療前后免疫炎癥指標比較（±s，n=57）

注：與治療前比較，*P<0.05，**P<0.01；與治療3個月后比較，#P<0.01。

時間WBC/（×109·L-1）NEUT/（×109·L-1）CRP/（mg·L-1）IL-2/（pg·mL-1）IL-4/（pg·mL-1）治療前9.27±2.877.14±2.6612.57±7.8918.92±8.0910.82±3.73治療3個月后7.21±1.52**5.14±1.54** 6.53±2.12**11.58±3.56**11.32±3.78治療6個月后5.95±1.36**#3.86±1.41**# 4.69±1.09**# 6.82±1.74**#12.18±3.79*

2.4 安全性評價

所有患者治療期間無治療藥物相關性不良反應事件發生，實驗室檢查如肝腎功能、尿常規中的安全性指標均在正常范圍內，治療過程中的心電圖未見異常變化。

2.5 復發率比較

患者1個月后開始每月隨訪，2例患者拒絕維持隨訪，共統計到55例患者，復發3人，復發率5.45%。

2.6 臨床療效比較

治療3個月后與治療6個月后的臨床療效對比，治療3個月后總有效率為49.12%，治療6個月后總有效率為100.00%。見表4。

表4 治療后臨床療效比較（n=57） 例（%）

3 討論

槐耳顆粒是單藥槐耳的一種制劑。槐耳是一種生長在槐樹干上的藥用真菌，味苦辛，性平無毒，能治風、破血、益力，具有解毒、活血的功效。基于槐耳顆粒抗腫瘤療效和較高的安全性，目前已開展了很多槐耳顆粒作為腫瘤患者輔助用藥的臨床研究，但鮮有其應用于自身免疫性疾病的臨床研究報道。而基礎研究部分，槐耳的免疫調節機制是目前的研究熱點，研究結果表明，槐耳的免疫調節作用具有雙向性［9］。一方面，它能夠提高免疫細胞的數量和活性，包括增加CD4+T細胞、CD8+T細胞的數量，通過增強免疫調控殺傷腫瘤細胞［15-16］；另一方面，槐耳又能調節CD4+T細胞、CD8+T細胞的比例，調節免疫平衡［17］。在自身免疫性疾病的治療中，它能抑制T細胞的增殖和活化，降低IL-2的表達，糾正Th1/Th2失衡極化，減輕過度的免疫反應［18］。

GLM可能與免疫功能紊亂導致機體過度的炎癥反應密切相關。研究發現，GLM患者的外周血清中，T淋巴細胞及NK細胞的數量明顯增多［19］，且與免疫反應相關的炎癥因子表達也有明顯上調［20-21］；GLM病變組織的免疫組化檢查也提示病灶周圍的炎癥微環境主要由T淋巴細胞組成［22］，這些均提示免疫細胞介導的炎癥反應可能是GLM的病理生理學基礎。

T淋巴細胞按細胞表面抗原分為CD4+T細胞和CD8+T細胞，CD4+T淋巴細胞又分為Th1、Th2兩大細胞亞群，機體正常免疫功能依賴于Th1、Th2兩大細胞亞群之間的協調平衡，若Th1/Th2分化表達失衡則常導致多種自身免疫性疾病［23］。IL-2與Th1細胞存在相輔相成的關系，IL-2能夠促進Th1細胞分化，IL-2是Th1細胞亞群所分泌的最具代表性的細胞因子；IL-4則為Th2細胞所產生的最典型的細胞因子。研究發現，在GLM不同發病階段，患者病理組織中IL-2、IL-4的表達不同，說明GLM患者機體存在Th1/Th2平衡狀態的紊亂，2種細胞因子在疾病治療過程中呈現出負相關的變化［24-25］。GLM治療過程中IL-2/IL-4比值逐漸增大，即在治療后Th1所分泌的IL-2增多，說明T細胞亞群向Th1偏移，而楊小紅［26］研究發現，IL-2在腫塊期組織中的表達較明顯，隨著疾病進展，IL-2的表達遞減，IL-4表達遞增，即T細胞亞群向Th2偏移。

本研究結果顯示，槐耳顆粒對于GLM具有明確的治療作用，用藥安全性高，復發率低。對于發病初期的GLM患者，槐耳顆粒不僅能有效地縮小客觀的影像學檢查下的腫塊直徑、體表觸及的腫塊大小，明顯緩解疾病導致的乳房疼痛，也明確降低了WBC、NEUT、CRP、IL-2等機體免疫炎性指標，IL-4升高的幅度雖不明顯，但與治療前相比差異仍具有統計學意義；且治療6個月后總有效率達到100.00%，治療過程中也無患者發生藥物不良反應事件，復發率僅5.45%。

結果顯示，槐耳顆粒治療3個月后，患者的膿腫范圍、皮色改變范圍并無顯著縮小（P>0.05）。在收集臨床資料的過程中發現，本研究限制條件之一為發病2周之內的急性期患者，部分患者在初期即表現為腫塊伴有膿腫形成，而部分患者在治療2個月，甚至3個月后才出現大面積的成膿，推測這是由于患者自身的個體化差異所導致。基于GLM病程的特殊性、發展性，未來可對患者的條件進行進一步細化，在此基礎上開展更多關于槐耳顆粒具體適用病程的研究。

此外，在完成本研究的57例患者中，有3例患者在使用槐耳顆粒治療6個月后不僅體表不可觸及腫塊，且行乳腺彩超檢查也提示未見GLM病灶，后續隨訪半年無復發；另有10例患者體表不可觸及乳房腫塊，且乳腺彩超下提示GLM殘留病灶小于10 mm。

同時，治療前患者血清中的促炎因子IL-2較高，抑炎因子IL-4較低，隨著治療時間的推移，血清中IL-2的表達水平降低，IL-4的表達水平升高，兩者表達呈現負相關。提示GLM初期患者體內存在IL-2、IL-4表達失衡，推測GLM產生過度的免疫反應可能與Th1/Th2失衡，Th2向Th1漂移有關。因此，槐耳顆粒可能通過下調IL-2、提高IL-4的表達，逆轉Th1/Th2失衡極化，減輕過度激活的免疫反應，從而治療GLM。

綜上所述，槐耳顆粒治療GLM臨床療效確切，用藥安全性較高，復發率較低，能降低機體炎癥指標，且可能從免疫調節方面干預患者機體的免疫微環境，這為GLM患者可能的治療方案提供了新的選擇。當然，本研究存在著許多的不足之處，由于經費預算、受試者依從性等問題，未檢測免疫細胞相關的指標（包括T淋巴細胞、CD4+、CD8+T淋巴細胞及Th1、Th2等相關細胞亞群），能夠證實的結論有限，未來尚待更多研究加以驗證。