基于腸道菌群探討心脾同治法治療缺血性心臟病的機制

孫立瑩，韓卓君，王培利

摘要缺血性心臟病的發生發展嚴重影響人民的生命健康。心脾同治法，即益氣活血健脾法，作為治療缺血性心臟病的重要方法，符合缺血性心臟病氣虛血瘀的本質。腸道菌群的生理功能與中醫的脾臟關系密切，腸道菌群及其代謝產物影響缺血性心臟病的發生發展，心脾同治類中藥通過腸道菌群改善缺血性心臟病的預后。本研究探討心脾同治類中藥通過抑制不良產物、促進血管新生、抗炎等方面改善心肌缺血缺氧的機制。

關鍵詞缺血性心臟病；心脾同治；腸道菌群；中藥

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.04.037

心血管疾病是威脅我國居民生命和健康的重大公共衛生問題，每年死亡人數達400萬人，占總死亡人數的40%以上，也是傷殘和壽命縮短的重要原因［1］。缺血性心臟病是全球的主要死亡原因之一，研究顯示，預計全球每年有約900萬人死于缺血性心臟病［2］。缺血性心臟病指冠狀動脈發生粥樣硬化引起管腔狹窄或閉塞，導致心肌缺血缺氧或壞死引起的心臟病。因此，積極尋求改善缺血心肌血流灌注、促進缺血心肌損傷修復的治療策略，是提高心血管疾病病人生存質量的重要舉措。王清任在《醫林改錯》［3］中明確提出：“元氣即虛，必不能達于血管。血管無氣，必停留而瘀”，創立氣虛血瘀學說之先河。心脾同治法即益氣活血健脾法。益氣活血為中醫藥治療心血管疾病的常用方法，而健脾主要有以下兩個目的：一是脾胃為宗氣與營血生化之源，脾旺則營血充盈，宗氣充盛；二是心為脾之母，脾為心之子，補脾亦可助心。

1腸道菌群與缺血性心臟病

腸道菌群與缺血性心臟病的相關性是心血管研究領域的熱點。研究發現，腸道菌群失調所產生的代謝物可能會促進或防止缺血性心臟病的發生，同時，益生菌、飲食、運動等方法可通過改變腸道菌群發揮心血管保護作用［4］。

1.1腸道菌群

寄居人體胃腸道的細菌、古細菌和真核生物的集合被稱為腸道菌群，與人體形成了復雜的互利共生關系［5-6］。據統計，生活在胃腸道的細菌細胞數量是人類細胞數量的10倍，基因組內容的數量更是人類基因組的100多倍［7］。腸道菌群作為腸道的重要屏障［8］，從很多角度影響宿主的生命活動，包括能量代謝［9］、防御病原體的入侵［10］、調節免疫系統［11］等。

1.2腸道菌群對缺血性心臟病的有利影響

相關研究發現，通過益生元/益生菌、飲食、運動、糞菌移植等方式，可以改變腸道菌群結構，進而影響心血管疾病的發生發展［3］。研究顯示，益生菌可降低低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）水平，改善LDL/高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）比率，并降低血壓、血糖水平和體質指數［12］。益生菌可以通過控制心血管危險因素如高膽固醇血癥、高血壓、肥胖和2型糖尿病等影響心血管疾病的發生發展［13］。除此之外，益生菌還可以降低腸道內產生內毒素的致病菌數量，從而預防心血管疾病的發生［14］。研究發現，糞菌移植可有效改變腸道菌群結構，重建生物群平衡，維持生物群的穩態，進而控制心血管疾病的危險因素，如肥胖等［15］。

通過各種手段適當改變體內腸道菌群結構，調整體內菌群比例，增加相對有益菌，減少有害菌，通過調節病人的代謝減緩動脈粥樣硬化斑塊的發展，防止疾病惡化，有益于缺血性心臟病的預后。

1.3腸道菌群對缺血性心臟病的不利影響

腸道菌群代謝所產生的三甲胺（trimethylamine，TMA）、氧化三甲胺（trimethylamine-N-oxide，TMAO）、膽汁酸（bile acid，BAs）、短鏈脂肪酸（short chain fatty acids，SCFAs）和芳香族氨基酸（aromatic amino acid，AAAs）與心血管疾病的發病密切相關［16-18］。

在腸道中，膽堿、磷脂酰膽堿和肉毒堿被腸道菌群代謝為TMA，在肝臟中的黃素單加氧酶3（flavin monooxygenase 3，FMO3）的作用下，TMA轉變為TMAO，TMAO通過對膽固醇的逆向轉運促進動脈粥樣硬化［19］，研究發現，腸道菌群的代謝產物TMAO通過血管緊張素Ⅱ可能激活相關通路，誘導血管平滑肌細胞增殖和遷移［20］。游離膽汁酸可以誘導心肌細胞的凋亡，激活法尼類X受體（farnesoid X receptor，FXR）和半胱氨酸蛋白酶（Caspase）-9/Caspase-3通路，引起線粒體功能障礙，最終導致心肌細胞缺血再灌注損傷［21］。

色氨酸（來自芳香族氨基酸的代謝物）在吲哚胺2，3-雙加氧酶作用下響應炎癥刺激，從而促進色氨酸的降解；然而，當吲哚胺2，3-雙加氧酶的活性高時，其可能會加速血管炎癥和動脈粥樣硬化，使心血管疾病惡化［22］。有研究顯示，急性冠脈綜合征病人在血清代謝組學和腸道微生物組學上較正常人有顯著差異，如缺乏梭狀芽孢桿菌科細菌，并影響了血清中多種代謝物的水平，這可能與發生冠狀動脈疾病的風險密切相關［23］。

2心脾同治與腸道菌群的內在聯系

2.1心脾同治的內涵

心脾同治法，即益氣活血健脾法。心脾兩臟，在生理上密切相關，病理上相互影響。在生理上，心脾兩臟通過經絡相互關聯，此外，心血源于脾土。《血證論》云：“脾經化汁，上奉心火，心火得之，變化而赤是為血”［24］。在病理上，心主血，心病則血行不暢，易致血瘀，累及脾臟之經絡血行；脾失健運則易導致痰濁，水飲停滯，從而痹阻心脈，影響血液運行。脾胃又為氣血生化之源，脾失健運則氣血虧虛，導致氣虛血瘀之證。由此可見，心脾兩臟關系十分密切。

2.2心脾同治與腸道菌群

《素問·經脈別論》云：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺”。［25］“脾主運化，胃主受納腐熟”是對脾胃為后天之本的生理功能的高度概括。現代醫學認為，胃腸道是消化系統的重要組成部分，是人體吸收營養物質的主要途徑，而腸道菌群主要定植于胃腸，腸道微生物是人體吸收營養物質的重要影響因素。研究顯示，腸道菌群通過協助脂肪酸的轉化，參與膽固醇的代謝吸收［26］。在膽汁酸代謝的替代途徑中，牛磺膽酸在腸道細菌的作用下形成去氧膽酸［27］。此外，腸道微生物也參與多種來自飲食的碳水化合物的降解，如抗性淀粉、纖維素等［28］。這與中醫學說對于脾的定義相符合，《素問·玉機真藏論》云：“脾為孤臟，中央土以灌四旁”［25］，《中藏經》亦云：“脾者，土也，諫議之官……消磨五谷，寄在其中，養于四旁”［29］。

2.3心脾同治類中藥對腸道菌群的調節作用

心脾同治類中藥主要包括了黃芪、白術等益氣健脾藥，以及當歸、丹參等活血藥，這些中藥均有調節腸道菌群的作用。研究表明，黃芪甲苷可以正向調節2型糖尿病模型小鼠腸道菌群的豐度和多樣性［30］。黃芪與丹參合用，改善了自發性高血壓大鼠中的腸道菌群平衡，并降低了菌絲與擬桿菌占比，此外，還改善了血清代謝模式，與炎癥、氧化應激等相關的潛在生物標志物發生了顯著變化［31］。白術多糖有助于恢復被疾病破壞的腸道菌群，廣泛調節腸道菌群和宿主代謝［32］。研究顯示，當歸多糖通過調節腸道微生物群和基因表達，可以改善類風濕關節炎小鼠的關節腫脹［33］。

3心脾同治類中藥通過調節腸道菌群治療缺血性心臟病的可能機制

3.1抑制不良代謝產物

磷脂酰膽堿、肉堿、甜菜堿等營養底物在腸道中被腸道菌群代謝為TMA，TMA吸收入血，經過肝黃素單加氧酶（hepatic flavin monooxygenases，FAMO），轉化為TMAO［34］。TMAO的濃度升高可能會增加心力衰竭、動脈粥樣硬化、高血壓、代謝綜合征等疾病的風險［35］。而胸痛病人的血漿TMAO水平可以預測心血管事件的近期和遠期風險，指導疑似急性冠脈綜合征病人的危險分層［36］。有研究發現，益氣活血降濁方可以通過下調外周血中TMAO水平，從而有效保護慢性腎功能不全小鼠的心功能，預防心血管并發癥［37］。由白術、澤瀉和鹿銜草組成的澤瀉飲，可以有效降低高脂飼養小鼠血清中的TMAO濃度，從而發揮抗動脈粥樣硬化的作用［38］。研究顯示，由人參、丹參、桂枝、枳實、澤瀉組成的養心通脈方，治療冠心病血瘀證大鼠時，可有效抑制TMA的產生［39］。血府逐瘀湯作為活血名方，通過抑制FMO3，減少了TMA向TMAO的轉化［40］。

3.2促進心肌血管生成

腸道菌群的代謝產物對血管新生具有雙相調節作用。腸道菌群通過影響免疫系統，促進血管生成因子的釋放；同時腸道菌群的產物不飽和脂肪酸可以降低腸微血管內皮細胞的血管生成［41］。腸道內的潘氏細胞可在腸道菌群及其代謝產物的影響下，分泌促血管生成信號因子，從而促進腸道和腸系膜血管生成［42］。研究證實，腸道細菌誘導人腸微血管內皮細胞產生血管生成因子，促進血管出芽和體內血管生成［43］。

除了影響腸內血管生成外，腸道菌群還能直接干預某些靶器官的血管新生過程。研究表明，含有黃芪、丹參等益氣活血中藥的方劑，通過重塑腸道微生物結構，可能調節血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）信號通路，從而改善糖尿病導致的下肢缺血［44］。研究發現，高脂飲食可以通過調節腸道菌群，促進脈絡膜血管新生，導致黃斑變性的發生［45-46］。

3.3抗炎等作用

中藥調整腸道菌群及其代謝物可能還存在抗炎的作用。腸道菌群的組成影響腸道屏障的完整性，腸內通透性增加導致細菌結構物質（如脂多糖、鞭毛蛋白等）易位，誘導炎癥的發生［47］。此外，微生物的代謝產物（如對甲酚硫酸鹽、吲哚酚硫酸鹽等）還可能加劇機體原有的炎癥［48］。

心脾同治類中藥可通過影響腸道菌群來減輕炎癥作用。通心絡膠囊有益氣活血的功效，實驗研究發現，通心絡膠囊影響腸道菌群和腸道代謝產物，從而抑制血管組織中核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3（nucleotide binding oligomerization domain-like receptor protein 3，NLRP3）及其下游炎性因子白細胞介素-1β和白細胞介素-18的表達，改善動脈粥樣硬化斑塊的穩定性［49］。研究顯示，用乳桿菌發酵后的白術可通過調節腸道菌群和腸道通透性降低白細胞介素-6等炎性因子水平［50］。四君子湯作為益氣的重要方劑，其提取的多糖在體外發酵中，通過調節腸道菌群的豐度發揮免疫調節功能［51］。參苓白術散作為補脾氣的代表方劑，對非酒精性肝病大鼠有抗炎作用，通過調節腸道菌群，進而調節短鏈脂肪酸的含量實現［52］。活血類中藥也有類似的作用，丹皮中含有的丹皮多糖改善了腸道屏障功能，調節腸道菌群，并減輕了糖尿病腎病大鼠的全身炎癥反應［53］。

以上3種假設均基于現有研究提出的。許多研究均報道了中藥可改善疾病及調整腸道菌群，但較少有研究將調整腸道菌群與疾病相關通路相關聯。換言之，對于中藥通過腸道菌群改善疾病的研究有待進一步完善。

4小結

腸道菌群作為人體中重要的組成部分，參與疾病的發生發展，腸道菌群與中醫中“脾”的概念密切相關。心脾同治作為治療缺血性心臟病的重要治療方法，心脾同治類中藥可能通過改變腸道菌群進而改善缺血性心臟病的預后，這其中的具體分子通路還有待于進一步探索。

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（收稿日期：2023-07-12）

（本文編輯鄒麗）