拉考沙胺聯合左乙拉西坦治療局灶性癲癇患兒的療效及對認知功能的影響

曹志偉，張淑敏，董琰，張文娟，李婷婷

摘要 目的：探究拉考沙胺聯合左乙拉西坦治療兒童局灶性癲癇的療效及對認知功能的影響。方法：選取2020年3月—2022年3月于本院接受治療的50例局灶性癲癇患兒作為研究對象，隨機分為對照組（25例）和聯合組（25例）。對照組給予左乙拉西坦治療，聯合組在對照組治療基礎上加用拉考沙胺聯治療。比較兩組癲癇發作頻率、血清神經遞質水平［去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）、5-羥色胺（5-HT）］、血清神經損傷指標［髓鞘堿性蛋白（MBP）、膠質纖維酸性蛋白（GFAP）、神經元特異性烯醇化酶（NSE）、S-100β蛋白（S-100β）］、認知功能［韋氏兒童智力量表第四版（WISC-Ⅳ）］及不良反應發生情況。結果：與治療前比較，兩組治療后復雜部分發作及簡單部分發作次數、MBP、GFAP、NSE、S-100β水平均降低（P＜0.05），且與對照組治療后比較，聯合組復雜部分發作及簡單部分發作次數、MBP、GFAP、NSE、S-100β水平明顯降低（P＜0.05）；兩組治療后血清NE、DA、5-HT水平均明顯升高（P＜0.05），且與對照組治療后比較，聯合組上述指標變化更明顯（P＜0.05）。兩組治療前后總智商、語言智商、操作智商比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組不良反應總發生率（20.00%與12.00%）比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。結論：拉考沙胺聯合左乙拉西坦治療局灶性癲癇患兒可有效減少癲癇發作頻率，調節血清因子水平，減輕神經損傷，對認知功能無較大影響，且有一定安全性。

關鍵詞局灶性癲癇；左乙拉西坦；拉考沙胺；認知功能；療效

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.04.035

癲癇是一種因腦內神經元群過度、反復放電導致的短暫性、突發性腦功能失常癥，易反復發作，可影響患兒的生長發育［1-2］。目前，臨床多采用手術及藥物治療癲癇，但尚無特效藥，仍有部分病人無法完全控制癲癇發作。左乙拉西坦能夠通過與突觸囊泡蛋白2A結合，調控神經遞質釋放，對癲癇樣突發放電同步性傳播進行選擇性地抑制，進而控制癲癇［3-4］。拉考沙胺作為治療癲癇的一種藥物，已被批準用于局灶性癲癇輔助及單藥治療，其可通過減少去極化的鈉通道比例發揮抗癲癇作用［5-6］。國內相關研究顯示，拉考沙胺治療兒童局灶性癲癇的耐受性較好［7］。本研究探討拉考沙胺聯合左乙拉西坦治療兒童局灶性癲癇的療效及對認知功能的影響。

1資料與方法

1.1臨床資料

選取2020年3月—2022年3月于本院接受治療的50例局灶性癲癇患兒作為研究對象，隨機分為對照組（25例）和聯合組（25例）。對照組，年齡4～10（7.21±1.25）歲；男13例，女12例；病程6個月至2年（1.39±0.45）年；病因：結構性6例，代謝性5例，遺傳性3例，未知病因11例。聯合組，年齡4～10（7.42±1.31）歲；男14例，女11例；病程6個月至2年（1.47±0.38）年；病因：結構性7例，代謝性5例，遺傳性4例，未知病因9例。兩組基本資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2納入與排除標準

納入標準：經影像學、臨床癥狀及腦電圖檢查符合《實用神經病學》［8］中局灶性癲癇的診斷標準；前期在本院接受正規的抗癲癇藥物治療；經奧卡西平、丙戊酸鈉、拉莫三嗪等一線抗癲癇藥物治療且劑量到達最大耐受量，而血藥濃度在有效范圍內仍未有效控制癲癇發作的患兒；家屬自愿簽署知情同意書；依從性良好。排除標準：合并重要器官功能障礙的患兒；存在凝血系統、免疫系統疾病的患兒；入組前接受左乙拉西坦治療的患兒；合并嚴重全身感染性疾病的患兒；對本研究所用藥物過敏的患兒。

1.3方法

對照組給予左乙拉西坦（國藥準字H20143177，生產批號：20140606，浙江京新藥業股份有限公司）口服，初始劑量為10 mg/（kg·d），每周增加10 mg/（kg·d）劑量，最高可加至60 mg/（kg·d）。聯合組在對照組基礎上加用拉考沙胺（注冊證號：H20191025，生產批號：20190916，UCB Pharma SA公司）口服，起始劑量為2 mg/（kg·d），1周后可增加至4 mg/（kg·d），若患兒癥狀控制尚可，則維持劑量，若控制不佳，每周可增加至2～6 mg/（kg·d）。兩組均連續治療3個月。

1.4觀察指標

1）癲癇發作頻率，記錄并比較兩組復雜部分發作及簡單部分發作次數。2）血清神經遞質水平，分別于治療前及治療后采集患兒空腹靜脈血4 mL，分離血清，采用酶聯免疫吸附法檢測血清去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）、5-羥色胺（5-HT）水平。3）血清神經損傷指標，取上述血清，采用酶聯免疫吸附法檢測血清髓鞘堿性蛋白（MBP）、膠質纖維酸性蛋白（GFAP）、神經元特異性烯醇化酶（NSE）、S-100β蛋白（S-100β）水平。4）認知功能，分別于治療前后采用韋氏兒童智力量表第四版（WISC-Ⅳ）評估患兒認知功能，包括總智商（FIQ）、語言智商（VIQ）、操作智商（PIQ），根據FIQ劃分等級：≥130分為極超高常，120～129分為超高常，110～119分為高常，90～109分為平常，80～89分為低常，70～79分為臨界，＜70分為智力低下。5）不良反應發生情況，記錄并比較兩組頭痛、嗜睡、胃腸道反應、輕微皮疹、粒細胞缺乏、肝功能損害、房室傳導阻滯等發生情況。

1.5統計學處理

采用SPSS 22.0軟件進行數據分析。符合正態分布的定量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用獨立樣本或配對樣本t檢驗。定性資料以例數或百分比（%）表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組癲癇發作頻率比較

與治療前比較，兩組治療后復雜部分發作及簡單部分發作次數均降低（P＜0.05），且與對照組治療后比較，聯合組復雜部分發作及簡單部分發作次數明顯降低（P＜0.05）。詳見表1。

2.2兩組血清神經遞質水平比較

與治療前比較，兩組治療后血清NE、DA、5-HT水平均明顯升高（P＜0.05）；且與對照組治療后比較，聯合組血清NE、DA、5-HT水平明顯升高（P＜0.05）。詳見表2。

2.3兩組血清神經損傷指標比較

與治療前比較，兩組治療后血清MBP、GFAP、NSE、S-100β水平均明顯降低（P＜0.05），且與對照組比較，聯合組血清MBP、GFAP、NSE、S-100β水平明顯降低（P＜0.05）。詳見表3。

2.4兩組認知功能比較

兩組治療前后FIQ、VIQ、PIQ比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。詳見表4。

2.5兩組不良反應比較

兩組治療期間未發生肝功能損害、房室傳導阻滯等，兩組不良反應總發生率（20.00%與12.00%）比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。詳見表5。

3討論

小兒癲癇主要表現為局灶性發作、失張力發作、陣攣性發作及短暫性強直發作等，如面肌、口咽肌、口唇短暫的強制性抽動或陣攣性抽動，部分患兒還可發展為強制性陣攣發作，可對患兒身心健康產生嚴重影響［9-10］。目前，多認為小兒癲癇與興奮性及抑制性神經元失調導致的機體異常放電有關，尚不明確其具體作用機制。

藥物治療為臨床主要治療方式，其中左乙拉西坦具有血藥濃度好、吸收迅速且生物利用度高等優勢，能有效改善癲癇患兒癇樣放電，對認知功能的負面影響較小，用于治療小兒癲癇較為安全［11-12］。拉考沙胺能夠通過阻滯持續性的鈉電流，對癲癇長時程、高頻放電進行抑制，但是對正常腦功能放電幾乎無影響，可促使其穩定過度興奮的神經元細胞膜，對癲癇放電進行控制的同時不影響生理功能［13］。因此，本研究采用拉考沙胺聯合左乙拉西坦治療小兒癲癇，結果顯示，與治療前比較，兩組治療后復雜部分發作及簡單部分發作次數均降低，且與對照組比較，聯合組明顯降低，提示拉考沙胺聯合左乙拉西坦治療小兒癲癇可有效減少癲癇發作次數，效果較好。分析其原因，可能因為左乙拉西坦可與腦中突觸囊泡蛋白2A結合，對神經遞質釋放水平起調節作用，從而抑制神經元放電；還可使γ-氨基丁酸（GABA）大腦皮層受體水平降低，促進其停留在海馬區，使GABA抑制神經回路的效果增強，調節神經元穩定性，進而改善患兒癥狀，減少癲癇發作次數［14］。而拉考沙胺能夠使鈉通道選擇性慢失活，對腦衰反應調節蛋白2起抑制作用；亦能夠使海馬神經元丟失，預防苔蘚纖維發芽；還能夠抑制星形膠質細胞釋放谷氨酸及ATP，進而抑制癲癇發作［15-16］。

癲癇發作后還可對神經組織產生損傷，導致特異性因子釋放到血液中，血清MBP、GFAP、NSE、S-100β均可反映神經損傷程度［17-18］。此外，神經遞質可參與癲癇發作，可調節注意力、記憶力、反應能力等大腦功能，其中NE、DA、5-HT即為重要的調節物質，其水平越低表示神經遞質失衡越嚴重，癲癇發作越嚴重［19-20］。本研究結果顯示，與治療前比較，兩組治療后血清NE、DA、5-HT水平均明顯升高，且與對照組比較，聯合組明顯升高；兩組治療后血清MBP、GFAP、NSE、S-100β水平均明顯降低，且與對照組比較，聯合組明顯降低，提示拉考沙胺聯合左乙拉西坦可有效調節上述血清指標，減輕神經損傷。可能是因為兩藥聯合能夠通過調節神經遞質分泌，利于恢復神經功能，控制癲癇發作，進而促進機體恢復。本研究還發現，兩組治療前后FIQ、VIQ、PIQ比較差異無統計學意義。說明兩藥聯合使用對患兒認知功能的負面影響較小，有望作為臨床治療的有效方式。另外，本研究還統計了兩組不良反應發生情況，結果顯示拉考沙胺聯合左乙拉西坦治療兒童局灶性癲癇有一定的安全性。

綜上所述，拉考沙胺聯合左乙拉西坦治療兒童局灶性癲癇效果較好，可減少癲癇發作頻率，調節血清因子水平，減輕神經損傷，對認知功能無較大影響，且有一定的安全性。但是本研究樣本量少，兩藥物聯合的療效還需在以后的研究中增加樣本量進一步證實。

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（收稿日期：2023-02-27）

（本文編輯鄒麗）