狼瘡性腎炎合并足細胞內陷性腎小球病1例并文獻復習

[摘要]"足細胞內陷性腎小球病（podocytic"infolding"glomerulopathy，PIG）是一種罕見的腎臟病變，其特征是足細胞內折疊進入腎小球基底膜，導致在增厚的腎小球基底膜內形成微球和（或）微管。目前已知的病例絕大多數來自于亞洲，且常與系統性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病相關。本文報道1例Ⅱ型狼瘡性腎炎（lupus"nephritis，LN）重復活檢后診斷為膜性伴增生性LN合并PIG的中年女性患者，并進行文獻復習。

[關鍵詞]"足細胞內陷性腎小球病；系統性紅斑狼瘡；足細胞；電鏡；重復腎活檢

[中圖分類號]"R593.24""""""[文獻標識碼]"A""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.07.032

足細胞內陷性腎小球病（podocytic"infolding"glomerulopathy，PIG）是一種罕見的腎臟病理學改變，其特征是腎小球基底膜上微球或微管結構與足細胞胞質向基底膜內的特殊折疊[1]。本文報道1例Ⅱ型狼瘡性腎炎（lupus"nephritis，LN）重復活檢后診斷為膜性伴增生性LN合并PIG的中年女性患者，經糖皮質激素、嗎替麥考酚酯、羥氯喹治療后臨床癥狀緩解，蛋白尿減少，供臨床參考。

1""病例資料

患者，女，46歲，因“反復雙下肢水腫13年，加重10d”于2023年3月9日入院。2009年7月患者無明顯誘因下出現雙下肢水腫，伴雙手掌指關節及肘關節紅腫疼痛，面頰部蝶形紅斑，脫發。2009年10月20日入院查24h尿蛋白定量4.86g/d，血清白蛋白20.0g/L，紅細胞沉降率83mm/h，血肌酐51μmol/L。自身免疫抗體譜：抗核抗體陽性，抗nRNP抗體陽性，抗Sm抗體陽性，抗SSA抗體陽性，抗雙鏈DNA抗體陰性。臨床診斷為系統性紅斑狼瘡、繼發性腎病綜合征。2009年10月21日行腎穿刺活檢，病理結果示：光鏡下可見系膜細胞中度增生，伴系膜基質輕中度增多，系膜區免疫復合物沉積，IgG（2+），IgM（2+），IgA（+），C3（3+），C1q（3+）；電鏡下可見足突彌漫融合，部分基底膜增厚，系膜基質輕度增多，上皮下、基底膜內、系膜區可見大量致密物沉積。病理診斷：LN"Ⅱ型。2009年10月27日起予足量激素（潑尼松55mg，1次/d）聯合環磷酰胺沖擊治療（0.5～1.0g/m2"每月靜脈滴注1次），環磷酰胺累計用量7.2g后序貫雷公藤多苷片10mg，2次/d。蛋白尿臨床部分緩解，潑尼松治療4周后規律減量，2011年3月15日減至15mg，1次/d維持，病情穩定，門診規律復診。2018年12月24日患者因乏力納差、雙下肢凹陷性水腫、尿中泡沫增多于我院查尿蛋白（3+），血清白蛋白25.4g/L，紅細胞沉降率54mm/h，根據病情治療方案調整為潑尼松10mg，3次/d，嗎替麥考酚酯500mg，2次/d，復查蛋白尿減少，血清白蛋白逐漸升高。2019年10月30日門診復查尿蛋白（+），血清白蛋白39.4g/L，潑尼松減量至12.5mg，1次/d，后因患者月經量減少停用雷公藤多苷片，并予來氟米特20mg，1次/d免疫抑制，病情穩定。2023年3月9日患者因雙下肢凹陷性水腫較前加重再次入住我院治療。

入院查體及相關輔助檢查：血壓144/58mmHg（1mmHg=0.133kPa），無明顯貧血貌，眼瞼無水腫。心、肺、腹未見異常，雙下肢中度凹陷性水腫。實驗室檢查：尿常規：尿蛋白（2+），紅細胞5.6個/μl，微量白蛋白/尿肌酐比值1.894mg/mg，24h尿蛋白定量2.05g/d；血常規：白細胞計數4.8×109/L，血紅蛋白118g/L，血小板計數284×109/L，超敏C反應蛋白2.83mg/L，紅細胞沉降率43mm/h；生化：血清白蛋白27.0g/L，血肌酐69μmol/L；體液免疫：補體C3"0.60g/L，補體C4"0.13g/L；自身免疫抗體譜：抗核抗體陽性，抗nRNP抗體陽性，抗Sm抗體弱陽性，抗SSA抗體陽性，抗雙鏈DNA抗體陰性。超聲提示雙腎彌漫性改變。

腎臟病理：光鏡觀察皮質為主的腎組織3條，可見2個腎小球，其中1個腎小球球性硬化，將熒光備片行PASM染色，可見1個球性硬化腎小球。未硬化的腎小球毛細血管袢開放欠佳，毛細血管袢外觀僵硬，偶見內皮細胞成對，偶見炎癥細胞浸潤；系膜區基質輕-中度增生；壁層細胞無明顯增生，未見新月體形成。PASM及Masson染色：可見節段性系膜插入基底膜內皮下、雙軌形成；腎小球系膜區、毛細血管袢基底膜內皮下及節段上皮下嗜復紅物沉積，白金耳樣結構不確切；腎小球基底膜外側可見大量釘突樣結構。腎小管-間質：腎小管上皮細胞空泡及顆粒變性，可見蛋白管型，少數腎小管管腔擴張，刷狀緣消失，裸基底膜形成，灶狀萎縮（萎縮面積約10%），腎間質灶性泡沫細胞、灶性淋巴、單核及散在漿細胞、散在中性粒細胞浸潤，間質輕-中度纖維化。腎間質血管：小動脈壁輕度增厚。個別小動脈壁透明變性。管周毛細血管腔內見炎細胞浸潤。免疫熒光：IgG（+++）；IgA（+/-）；IgM（+～++）；C3（+～++）；C1q（+/-）；Fib（陰性）；ALB（陰性）；C4c（陰性）；沉積部位及方式：腎小球：彌漫、球性、毛細血管袢及系膜區融合性顆粒狀。電鏡：腎小球毛細血管袢基底膜內、上皮下多量電子致密物沉積；節段腎小球系膜區、毛細血管袢基底膜內皮下可見電子致密物沉積，節段腎小球毛細血管袢基底膜內見大小不等的微球體及微管狀膜性結構，膜性伴增生性LN合并PIG，見圖1、圖2。

臨床診斷為LN、繼發性腎病綜合征、PIG、高血壓2級。入院后于2023年3月16日重復腎活檢，病理結果返回后予甲潑尼龍40mg，1次/d，連續3d，后予潑尼松30mg，1次/d，嗎替麥考酚酯500mg，2次/d，羥氯喹0.1g，2次/d，氨氯地平貝那普利片降壓等治療。后門診定期隨訪，激素規律減量，6個月后，患者腎功能正常，紅細胞沉降率恢復正常水平，自身抗體及補體指標改善，蛋白尿減少，血清白蛋白上升，見表1。

2""討論

本例患者為中年女性，既往LN病史13年，激素、環磷酰胺、嗎替麥考酚酯、雷公藤等藥物均有效，但未達到完全緩解。本次起病表現為雙下肢水腫、持續性蛋白尿、低蛋白血癥及自身抗體與補體異常。與首次發病相比，此次患者關節炎、皮膚黏膜損害等腎外表現并不顯著，24h尿蛋白定量較少，抗核抗體滴度及紅細胞沉降率上升幅度也不及首次。病理學方面，光鏡提示腎小球硬化與腎小管慢性病變較前加重，免疫熒光C3、C1q較首次沉積減弱。電鏡下腎小球毛細血管袢基底膜內、上皮下大量電子致密物沉積，基底膜內有微球體及微管狀膜性結構，足細胞足突彌漫融合。對激素聯合嗎替麥考酚酯及羥氯喹的免疫抑制治療方案敏感，4周內尿蛋白較基線值下降50%，補體上升，抗核抗體滴度下降，與既往病例報道療效一致[1-22]。

目前世界范圍內已有52例PIG相關病例報道，其中約一半的病例合并LN，筆者回顧國內外報道的22例LN合并PIG患者并對其進行臨床特征分析[1-22]。

此類患者男女比例1∶10，多為育齡期女性。均有不同程度的蛋白尿，其中19例表現為系統性紅斑狼瘡輕中度活動，7例出現血壓升高，5例表現為腎功能不全，表明蛋白尿是該類患者最主要的臨床表現，且此類PIG患者腎臟表現不完全與系統性紅斑狼瘡疾病活動度相平行。病理特征方面：光鏡下多表現為系膜細胞增生及膜性腎病樣改變，少數可表現為膜增生性腎小球腎炎或塌陷性腎小球病，6例患者熒光全陰性，電鏡下均可見足細胞內陷，基底膜增厚，基底膜內可見30～160nm的微球體，16例見微管樣結構，12例可見基底膜內電子致密物沉積。基于日本腎臟學會提出的PIG診斷標準，PIG分為3型：A型：單純足細胞胞質內陷；B型：基底膜內既有胞質內陷又可見微結構；C型：在基底膜僅有微結構[1]。本例患者光鏡下見大量釘突樣結構，電鏡示微球及微管狀膜性結構，足突彌漫融合，屬于B型。

既往病例中有4例患者在首次活檢中診斷為LN。2例為Ⅱ型LN，1例為Ⅳ型LN，分別在完全緩解3年、5年和25年后因再次出現大量蛋白尿重復活檢顯示PIG[2-3，5]。第4例患者為Ⅳ型LN，激素治療完全緩解8年，后因胃腸炎合并急性腎衰竭再次入院，重復活檢示塌陷性腎小球病合并PIG[19]。本例患者也有類似病史，提示LN在疾病加重或復發時可能合并PIG，但該病理學改變并不影響其對免疫治療的敏感性。

目前推測PIG可能的發病機制：①免疫異常：Fujigaki等[4]通過免疫電鏡觀察1例PIG合并LN患者的基底膜內微觀結構，發現波形蛋白（足細胞和內皮細胞的標記物）和C5b-9呈陽性。既往報道顯示，有74%的合并LN的PIG患者表現為低補體血癥，且多數患者經免疫抑制治療后療效顯著，這提示部分PIG的發病可能與免疫異常和補體系統過度激活有關。但在許多PIG患者中未發現自身免疫性疾病或檢測到補體水平異常，同時并非所有患者的腎活檢都顯示有免疫復合物沉積，這表明可能有其他因素參與發病。②機械損傷：在Matsuo等[23]報道的1例因膀胱輸尿管反流引起局灶節段性硬化合并PIG患者和Harada等[24]報道的1例多發性骨髓瘤相關PIG患者的腎活檢病理中均觀察到足突廣泛融合、微絨毛形成和肌動蛋白絲增多表現，這均提示機械因素損傷足細胞可導致PIG發病。③基底膜異常：Matthai等[7]認為基底膜異常可導致退化的足細胞更易被捕獲，并向基底膜內遷移。④基因改變：Xiong等[22]報道1例Schimke免疫骨性發育不良合并PIG的患者，全外顯子組測序示SMARCAL1基因突變。Feng等[6]對4例PIG患者進行全外顯子組測序，其中3例顯示INF2基因發生突變，這是已知局灶性節段性腎小球硬化的致病基因，但此類報道數量少，并不支持PIG發病與某個基因突變的特異性因果關系，仍需更多的研究以了解基因突變是否與PIG發病有關。

包括本病例在內，所有LN合并PIG病例的核心治療方案均以激素為基礎。8例單獨使用激素治療，1例因骨質疏松和雙髖關節壞死病史單用嗎替麥考酚酯治療，12例使用環孢素、嗎替麥考酚酯、他克莫司、羥氯喹、環磷酰胺、咪唑立賓等作為激素治療的補充。2例未提及治療方案。絕大多數患者在6個月甚至更短的時間內得到部分緩解，1例患者免疫抑制治療依從性不佳已達腎衰竭，1例患者合并有塌陷性腎小球病，腎小球清除率低下，已行腎臟替代治療。本例患者對潑尼松聯合嗎替麥考酚酯及羥氯喹治療有效，由此推測，本例PIG的發病可能與免疫異常及補體通路的激活有關。

綜上所述，該患者為Ⅱ型LN重復腎活檢后提示膜性伴增生性LN合并PIG。通過重復腎活檢獲得病理學依據，按原發病予標準的誘導緩解及維持治療方案，并在短期內取得臨床部分緩解，為今后此類疾病的診治提供一定參考。目前PIG的病因及發病機制仍不明確，電子顯微鏡檢查是唯一的診斷金標準，積極進行腎臟病理檢查、基因檢測，從而進一步闡明病因、病理學特征、發病機制，制定個體化診療方案以改善患者預后。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–11–23）

（修回日期：2024–01–14）