生物制劑時代中醫治療強直性脊柱炎的探討

[摘要]"強直性脊柱炎（ankylosing"spondylitis，AS）是一種以中軸關節受累為主而呈慢性、進行性加重且無法徹底根治的自身免疫性疾病。自生物制劑陸續獲批上市后，其以靶向精準、起效迅速、相對安全的特點迅速成為AS治療的優勢手段。隨之而來的療效衰減、停藥復發和不良反應等問題，是治療過程中的難點，同樣是中醫中藥發揮優勢的關鍵點。中醫學以其整體性、個性化的獨特優勢，可與生物制劑協同增效、實現互補，對生物制劑療效欠佳或減停復發者進行有效控制；以治未病思想為指導，體病同治、減毒防變，對可能或已出現“緩解后綜合征”及不良反應者施以妥當干預。將二者結合實現更大化的治療效益，是惠及患者與學科發展的舉措。

[關鍵詞]"生物制劑；強直性脊柱炎；大僂；中醫中藥

[中圖分類號]"R242；R593""""[文獻標識碼]"A""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.07.028

強直性脊柱炎（ankylosing"spondylitis，AS）是脊柱關節病最典型的臨床亞型，通常始于骶髂關節炎，以脊柱融合成“竹節樣改變”為終點[1]。AS起病隱匿，呈慢性、進行性加重，其癥狀反復且無徹底根治方案。近來生物制劑在風濕免疫疾病中的臨床應用逐漸增多，展現出良好的治療前景[2-3]。在AS漫長的治療周期中，將生物制劑同中醫藥結合起來，實現治療效益最大化，是惠及患者與學科發展的舉措。本文就生物制劑背景下中醫中藥的治療策略做簡單探討。

1""生物制劑時代AS的治療現狀

1.1""現代醫學治療AS的手段與困難

干預AS常用的藥物包括非甾體抗炎藥（nonsteroidal"anti-inflammatory"drug，NSAID）、傳統合成改善病情的抗風濕藥物、皮質類固醇藥物及生物制劑。NSAID作為AS治療的一線用藥，可有效緩解患者的疼痛，但對改善疾病活動度和延緩疾病進展的作用并不理想，約1/3的患者表現為無反應或不耐受，且長期使用NSAID可出現胃腸道不良反應，嚴重時導致消化道潰瘍出血[4]。傳統抗風濕藥物及皮質類固醇藥物主要適用于合并外周癥狀的AS，但對中軸癥狀的幫助較輕微[5]。

自2003年首個改善病情的生物抗風濕藥物——腫瘤壞死因子-α抑制劑依那西普上市以來，生物制劑逐漸成為AS治療的新選擇[6]。生物制劑具有靶向明確、作用迅速、安全有效等優勢，是目前國內外治療AS效果最佳的藥物[7]。然而值得注意的是，許多問題正逐漸暴露出來：①增加共患他病的風險。感染是生物制劑廣泛應用以來與其相關的最常見不良反應，患者可出現包括呼吸道感染、泌尿道感染、胃腸道感染等在內的不良事件。此外，最令人擔憂的是腫瘤患病風險的增高。②臨床應用存在復雜性。包括生物制劑種類的選擇、減停及轉換時機的把握等，目前尚無充分依據和明確指導原則[8]。③“緩解后綜合征”的出現[9]。對被評估為疾病緩解狀態的AS患者而言，殘余疼痛通常是最先被注意到的遺留癥狀。此外，還可能出現疲倦乏力、睡眠障礙、情緒異常等一系列臨床表現，這是生物制劑取得療效后急需解決的新問題。

1.2""中醫學治療AS的認識與策略

根據對AS臨床癥狀與疾病發展的認識，歷代醫家提出不同的病名，總以“大僂”“背僂”“脊痹”“脊強”等論治[10]。目前學界公認的病名“大僂”，最初見于《黃帝內經》。“開闔不得，寒氣從之，乃生大僂”，《黃帝內經》認為本病是內外病因共同作用的結果。腎督虛弱、腠理開合失司為其內因，寒邪侵襲為其外因，日久氣血凝滯，筋絡失養，則見背脊俯曲、活動不利。因所述癥狀與AS晚期的臨床表現相似，焦樹德教授將二者聯系起來，并據此完善其病因病機、辨證分型和診治方案[11-12]。

中醫學對本病的認識與治法在科學論證與學術爭鳴中不斷進步。朱良春認為，AS病在腰尻、脊柱，腎督虧虛是疾病本質，諸邪及痰、瘀等病理產物是發病誘因，故治以益腎壯督、蠲痹通絡[13]。焦樹德認為AS較一般風寒濕痹更為復雜，腎虛寒凝入骨是其病機特點，遂立補腎祛寒大法，擬補腎強督系列方治之[14]。閻小萍在長期臨證中建立“寒熱為綱”的辨證體系，形成“五連環、綜合強化序貫”的治療原則，創大量行之有效的驗方[15]。通過把握整體方向，制定個性化方案，正是中醫學治病的優勢所在。

2""立足中醫藥聯合生物制劑的理論支撐

2.1""生物制劑精準靶向網絡節點

人體內各細胞、細胞因子和信號通路互相協同，構建復雜而精密的調控網絡。當外界各種因素作用超過機體可承受的限度，免疫耐受遭到破壞，抑炎因子和促炎因子的動態平衡被打破，局部靶組織轉向促炎狀態，驅動自身免疫性疾病的發生發展[16-17]。而無論炎癥反應的啟動還是慢性炎癥狀態的維持，均有賴于細胞因子的調控。

基于對細胞因子網絡的認識，生物制劑的研發快速進展。通過靶向拮抗特定的致病細胞因子或信號通路，干預機體調控過程，這一作用特點使生物制劑具備快速而精準的療效，卻也因此存在局限。細胞因子的生理功能具有多向和互補性，當生物制劑進入機體，靶向阻斷某一致炎細胞因子以影響其平行相關的生理過程，為實現功能代償，另一些處于抑制狀態的細胞因子可能活躍起來[18]。細胞因子主從地位的變化，造成患者用藥反應的多樣化和疾病控制的差異性。理論上機體內細胞因子的變化可通過定量檢測進行評估，但目前僅以循環為主，對局部組織如脊柱、關節腔的細胞因子水平變化無法及時反饋，加之生物制劑本身的復雜性與抗藥抗體的存在，動態監測實際存在困難[19]。

2.2""中醫中藥多途徑影響機體平衡

如果說生物制劑的作用是定點擊破，迅速解除主要威脅，那么具備多靶點干預能力的中醫中藥則是清掃戰場、維持穩定的重要力量。在中醫學整體觀指導下，完整、統一地認識疾病，可對疾病發展過程中各階段變化的本質做出判斷。現代研究認為中藥“協同增效”和“減毒防變”作用的實現，除了通過調節細胞因子網絡平衡，還涉及穩定細胞內pH、改善內質網應激、影響線粒體代謝和干預細胞核內部重要蛋白分布和蛋白通路等多個方面，即以多途徑作用于多靶點，協助機體重新建立動態平衡[20]。

中醫根據邪正對立抗爭、消長進退的關系來預防、判斷和治療疾病，正勝邪退，則病情向愈[21]。部分患者在單用生物制劑后，輕度疼痛持續不緩解，未能實現達標治療，此時借助中藥扶助正氣，或能增加驅邪外出的機會，突破藥效平臺，提高療效[22]。在接受生物制劑治療的患者中，多達1/3的患者產生抗藥抗體，這是治療后期療效下降的重要原因[23]。此時施以中藥干預，可通過雙向調整機體免疫，抑制抗藥抗體反應，維持生物制劑療效[24]。病情漸趨穩定時，中藥則能協助生物制劑撤減，延長用藥間隔時間；而對無法長期使用生物制劑維持的患者，聯合序貫服用中藥可在停藥后穩定病勢，延緩復發[25]。

AS病情遷延，長期的邪正斗爭易損傷正氣，變生他病。通過判斷機體氣血陰陽之盛衰，損有余而補不足，改善體質偏頗，可預防生物制劑使用中不良事件的發生。期間常見的各種感染、皮疹、肝腎損害，均能用中醫學對藥物毒副作用的認識加以解釋。此外，基于中醫學理論對主癥與兼癥的認識，中醫中藥可在治療全過程中處理好疾病的主次矛盾問題，對乏力、多汗、失眠等共病的調節具有不可替代的作用。

3""把握中醫藥發揮作用的關鍵時機

3.1""生物制劑療效欠佳或減停復發

抗炎治療無法有效控制疼痛的情況，在AS患者中不難見到。盡管引入生物制劑，各國仍保有較高的止痛藥物使用比例，部分患者無法實現達標治療。此外，出于對不良反應的擔憂及經濟條件限制等原因，部分患者提出延長用藥間隔與停藥的需求，隨之而來的是減停復發的風險。

針對生物制劑控制欠佳或減停后復發者，中醫以大僂急性期論治，臨床常見氣虛血瘀證、風濕熱痹證與風寒濕痹證。氣血不足者，循運無力，血滯脈中而生瘀，此類患者常表現為腰背疼痛如刺，痛有定處，日輕夜重，僵硬難以轉側，舌暗或有瘀點，脈沉澀或細澀。治以補氣活血、化瘀通絡，方用補陽還五湯合失笑散，酌加乳香、沒藥、三棱、莪術、雞血藤、麻黃、石膏、蒼術等。雖為氣虛血瘀之證，外因不離風濕致患。與麻黃、石膏、蒼術配伍，意在寒熱同調，取越婢加術湯解肌發表、燥濕利水之義，使邪有去路。若見舌下絡脈瘀紫，伴見肌膚甲錯、雙目黧黑、瘀血甚重者，酌加血竭或三七粉吞服活血定痛；腰背疼痛劇烈者，可加王不留行、鬼箭羽、地楓皮、鳥不宿強化祛風濕、通經絡、止痹痛之效。方中多活血藥，尤其配伍血竭或三七粉者易傷及胃腑，故可予大棗益氣和胃。患者受風濕熱邪侵犯日久，濕熱入里結聚，病勢難遏，或是逢受邪氣使疾病復作，常見腰背疼痛僵硬，伴諸濕熱見癥，舌紅苔黃，脈弦數或滑數者，治以清熱祛濕，通絡止痛，方用五味消毒飲合越婢湯，加秦艽、威靈仙、徐長卿、青風藤、連翹、蒼術等。而外感風寒濕邪者，常見腰背冷痛，得溫則舒，伴諸寒濕見癥，舌淡苔白，脈沉遲者，治以散寒通絡、祛濕止痛，方擬獨活寄生湯去細辛、茯苓，加附子、羌活等。不同于濕熱痹阻者來勢迅疾，需大力祛邪，寒濕痹阻者雖應急解寒凝，但也應顧及機體肝腎不足、氣血虛羸的本質，不補肝腎、和氣血，則寒濕無以去除。

3.2""生物制劑療程中“緩解后綜合征”

生物制劑療程中出現的“緩解后綜合征”，同樣是中醫中藥傳統優勢發揮的突破點。殘余疼痛是其中最重要的一個部分，盡管輔助檢查評估疾病處于緩解期，但主觀疼痛仍持續存在，此時中醫以大僂慢性期論治，臨床常見腎陽虛證與腎陰虛證。

患者背脊酸痛，活動時尤為明顯，背部及下肢畏寒怕風，伴諸陽虛見癥，舌淡胖苔白，脈沉細無力者，治以補腎強筋，溫陽通絡，擬虛痹1、6、7號方加鎖陽、巴戟天等。浙江省中醫院宋欣偉教授根據多年臨證治痹經驗，擬虛痹系列方七張。其中虛痹1號方系黃芪、黨參、白術；虛痹2號方為太子參、麥冬、石斛；6號方取六味地黃丸之“三補”熟地、山萸肉、山藥，配伍制玉竹、制黃精、女貞子、墨旱蓮；7號方為桑寄生、續斷、菟絲子、杜仲、狗脊。若腰膝冷痛、乏力明顯，或見陽痿早泄、火衰精寒者，可與仙茅、仙靈脾峻補腎陽，散寒祛濕。患者腰膝酸軟無力，或時有肢節酸楚煩疼，伴諸陰虛見癥，舌紅苔薄少，脈弦細或細數者，治以滋補肝腎，養陰通絡，擬虛痹2、6、7號方去熟地、萸肉、山藥，加茺蔚子、桑椹、制鱉甲、制龜甲等。配伍桑寄生、續斷、菟絲子、杜仲、狗脊，立足“陰陽互根互用”的理論，意在陽中求陰，使“陰得陽升而泉源不竭”。

此外，部分患者可表現為乏力、多汗等中醫“體虛”癥狀及納寐、二便、情志的改變，均可歸于中醫風濕雜病范疇論治。乏力中醫辨病為虛勞者，需隨五臟氣血陰陽論治，常用方劑參照四君子湯、四物湯、左歸丸、右歸丸等；多汗中醫辨病為汗證者，常用方劑參照玉屏風散、歸脾湯、當歸六黃散等。胃納不佳者多配伍炒谷芽、炒麥芽、焦六曲、雞內金；噯氣者配伍木香、香附、延胡索；反酸者配伍煅瓦楞子、烏賊骨。夜寐不安者常用方劑參照酸棗仁湯、天王補心丹，常用藥物包括酸棗仁、柏子仁、靈芝、琥珀等。便秘者常用方劑參照麻子仁丸、增液湯、承氣湯，常用藥物包括大黃、枳實、厚樸、火麻仁等。AS病程遷延，尤其使用生物制劑治療的患者，多為傳統治療3個月以上無法達標者，易出現煩躁、焦慮、多思等情緒異常。其中多慮多思、悲傷易哭者，可參照逍遙散、甘麥大棗湯，配伍旋覆花、代代花、香櫞花、玫瑰花等藥物；心胸憋悶、喜嘆息者，可配伍瓜蔞、薤白、丹參、郁金、青皮、陳皮、檀香、降香、砂仁、豆蔻等藥物。

3.3""生物制劑使用后不良反應

生物制劑作為醫學進步的產物，在治療疾病時，仍無法避免不良事件的發生。生物制劑的使用增加機會性感染的風險，中醫中藥的干預能在疾病尚未發生之前，扼其勢頭、救于萌發；對已感邪發病者，可祛邪外出，治療感染。概括其作用即未病先防與既病防變。

未病者重顧護正氣、平調陰陽，可根據臟腑氣血陰陽偏頗選用補中益氣湯、歸脾湯、六味地黃丸、金匱腎氣丸等方；既病者需辨病位、病性，靈活取藥。肺部感染多以咳嗽、風溫論治，常用銀翹散、三子養親湯、千金葦莖湯等治之；尿路感染對應中醫淋證，常治以八正散、沉香散等，常用藥物以瞿麥、萹蓄、萆薢、車前子、海金沙、虎杖為代表；皮疹伴瘙癢者，總以祛風解毒為治療思路，兼顧補血活血、化濕行氣，以麻黃、浮萍、西河柳為用藥基礎，隨證配伍。

4""小結

中西醫學各有所長，且都在科學研究與經驗總結中快速發展。如何找準二者定位，實現治療效益的最大化，是生物制劑時代亟需解決的問題。生物制劑靶向精準、見效迅速，是臨床治療AS的優勢手段，但雙刃劍的另一面是療效衰減、停藥復發和不良反應等諸多問題。其治療過程中的難點，是中醫藥繼續發揮優勢的關鍵點。在中醫學治痹整體觀指導下，因時、因地、因人制定個性化干預措施，體病同調，增效減毒，可更好地滿足臨床需求。而現階段關于生物制劑與中醫藥聯合治療AS的療效證據與機制探索尚十分缺乏，有待更多高質量循證醫學研究的驗證與應用推廣。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–08–17）

（修回日期：2024–02–01）