結直腸癌肝轉移患者治療策略

【摘要】結直腸癌是臨床中常見的惡性腫瘤，肝臟是結直腸癌最常見的轉移器官，結直腸癌肝轉移（CRLM）是目前臨床診治的重點和難點，也是影響患者預后的重要因素。目前手術仍然是最有效的手段，且是臨床首選方案。除了手術治療以外，非手術治療方式如化療、放射治療、免疫治療等方式在臨床上療效顯著，在一定程度上改善了患者遠期預后?，F就近年來國內外關于CRLM的治療策略及進展進行綜述，以為外科醫師制定CRLM的治療方案提供參考。

【關鍵詞】結直腸癌 ; 肝轉移 ; 治療方案 ; 預后

【中圖分類號】R735.2 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.03.0032.06

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.03.011

結直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤，截止到2023年，全球約有153 020人被診斷出患有結直腸癌，有52 550人死于該病[1]。肝臟是結直腸癌血性轉移最主要的靶器官，結直腸癌肝轉移（colorectal liver metastases，CRLM）是結直腸癌治療的重點和難點之一，是患者最常見的死亡原因之一，有15%～25%的結直腸癌患者在確診時即合并肝轉移，而另有15%～25%的患者將在結直腸癌原發灶根治術后發生肝轉移，其中80%～90%的肝轉移灶無法獲得根治性切除[2]。CRLM患者預后較差，病理類型、病理分級、T分期、N分期、環周切緣（CRM）、浸潤長度、浸潤深度、腫瘤下端距離肛緣及肝轉移病灶數等因素均與預后有關[3]。本文旨在介紹近年來國際公認CRLM患者的治療策略，包括手術治療和非手術治療，為改善患者生存質量提供參考。

1 CRLM的分類

CRLM分為同時性肝轉移和異時性肝轉移，前者指結直腸癌確診前或確診時發生的肝轉移，后者指結直腸癌根治術后發生的肝轉移。美國國立綜合癌癥網絡制定的臨床實踐指南將CRLM患者分為初始可切除、潛在可切除和不可切除[4]。具體而言①初始可切除：可以完全切除CRLM，保留相鄰的兩個肝段，保留足夠的血管流入和流出及膽道引流，并且未來殘肝的體積足夠（即至少為估計肝臟總體積的20%）。②潛在可切除：有可能被完全切除，但可能存在技術上的挑戰（即實現R0切除的概率降低）和生物學上的挑戰（即大量肝臟轉移、疾病進展的證據、可能的肝外疾?。＂鄄豢汕谐河捎诩膊∝摀闯^70%的肝臟受累或超過6個肝段，2個門靜脈或所有肝靜脈受累），病灶不能切除。

2 CRLM的手術治療策略

手術切除仍然是目前完全治愈CRLM最有效的治療策略。未經治療的肝轉移患者中位生存期僅6.9個月，無法切除患者的5年生存率低于5%，而肝轉移灶完全切除患者的中位生存期為35個月，5年生存率為30%～57% [2]。對于原發灶和轉移灶來說，手術策略可分為傳統的分期入路、同時聯合入路或“肝臟優先”逆行入路這3種策略[5]。傳統治療方法是選擇分期治療，首先切除原發腫瘤，然后進行全身化療，最后切除肝轉移灶，但可能會因延遲處理轉移灶和全身系統性治療，導致預后較差。聯合入路是同時切除原發腫瘤和肝轉移瘤。既往認為，由于聯合入路增加了轉移灶的切除過程，延長了手術時間，潛在地增大了圍手術期并發癥的發生風險。但目前有研究發現，同期手術和分期手術患者的1年生存率和并發癥發生情況相當，且同期手術的手術時間和住院時間短于分期手術，術中出血量更少[6]。“肝優先”的策略即術前化療后切除肝轉移灶，隨后再切除原發腫瘤。MENTHA等[7]認為“肝優先”的策略避免了對轉移灶的治療延誤。

3 CRLM的非手術治療策略

除了手術治療以外，靶向治療、免疫治療、放射治療、射頻消融、全身化療、肝動脈介入療法等對腫瘤也有顯著的治療效果，不僅可以延長患者的生存時間，提高了生存率，還明顯降低復發率。

3.1 放射治療 肝臟是一個具備代償能力的劑量限制器官，只要保留足夠的正常肝臟體積，它就可以接受高劑量的輻射。根據放射源位于體內或體外可分為內放射治療和外放射治療。內放射治療是指將放射性粒子放置于身體內的一種近距離、低劑量、持續放射治療的方式，適于肝病灶較多、較大，無法接受手術或射頻治療的患者。外放射治療包括立體定向放射治療、三維適形放射治療技術和調強放射治療。立體定向放射治療肝轉移癌安全有效，是不能進行手術切除或不適合其他局部治療患者可替代的治療手段，具有良好的局部控制性和較高的生存率[8]。JOO等[9]評估了立體定向放射治療對CRLM的有效劑量和復發模式，在這項單中心研究中，對70例CRLM患者共計103個病灶，給予45～60 Gy/3～4 Fx的立體定向放射治療，2年無病生存率和總生存率分別為35%和75%；在亞組分析中，生物有效劑量（BED）≤80 Gy、100～112 Gy及≥132 Gy這3個亞組的2年局部控制率分別為52%、83%和89%；Cox比例風險模型顯示，BED越高可能獲得越好的局部控制率。因此，劑量遞增的立體定向放射治療能為無法進行切除術的CRLM患者提供潛在的治愈性替代方案。三維適形放射治療技術和調強放射治療可使腫瘤周圍組織受到的照射劑量達到最小，故其比傳統放射治療安全性更高、不良反應更少。

3.2 化療

3.2.1 全身化療 標準的全身療法是以氟嘧啶為主的聯合化療方案，通常與伊立替康或奧沙利鉑聯用，或者同時聯用兩者。對于明顯初始可切除的患者，由于單純手術治療的效果好，暫時沒有充足證據能證明化療在總生存期上的優勢。EORTC-40983試驗比較了圍手術期奧沙利鉑化療聯合手術治療與單獨手術治療對可切除結直腸癌肝轉移患者的情況，中位無進展生存期和總生存期差異無統計學意義[10]。最近發表的Ⅱ期VOLFI試驗（AIO KRK0109）對比了FOLFOXIRI-帕尼單抗組與單獨FOLFOXIRI組在轉移性結直腸癌患者中的客觀緩解率，結果顯示，FOLFOXIRI-帕尼單抗組患者的客觀緩解率優于單獨FOLFOXIRI組（87.3%對比60.6%；優勢比：4.469；95% CI：1.61～12.38； P=0.004），表明全身化療配合靶向治療，可以獲得更好的療效[11]。

3.2.2 肝動脈灌注化療 肝動脈灌注化療的優勢是能夠精準控制化療藥物灌注的時長，從而確保最終的藥效。邱國欽等[12]的回顧性研究分析發現，相較傳統全身化療而言，全身化療聯合肝動脈化療栓塞治療CRLM具有更高的近期療效，可延長患者生存期，且不良反應可耐受。ZHAO等[13]一項薈萃分析評估了肝動脈灌注、傳統經動脈化療栓塞、經動脈藥物洗脫微球化療栓塞、經動脈放射粒子植入單獨或聯合系統性化療治療不可切除的CRLM的療效，研究結果表明，作為一線治療方案經動脈藥物洗脫微球化療栓塞聯合系統性化療、單獨肝動脈灌注、肝動脈灌注聯合系統性化療中位總生存期分別為17.2個月、17.1個月、18.9個月，各治療方案療效對比，差異無統計學意義。

3.2.3 消融治療 射頻消融技術具有創傷小、可重復、安全性高、并發癥少等優勢，尤其對于肝部轉移灶直徑較?。╨t;3 cm）、數量較少（≤3個）的CRLM患者，療效顯著，可延長患者總生存期[14]。

3.3 免疫治療 當前的免疫治療策略包括癌癥疫苗、免疫檢查點抑制劑（ICI）、細胞治療3種治療策略。

3.3.1 癌癥疫苗 目前已經證實癌癥疫苗在許多人類腫瘤中的有效性，例如黑色素瘤、淋巴瘤、前列腺癌等，但在結直腸癌中的效果并不理想。一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心AIO Ⅱ期試驗（LICC）中，有121例CRLM患者以2∶1的比例隨機接受一種抗原特異性腫瘤疫苗（替莫肽），可誘導免疫mucin-1（MUC1）（79例）或安慰劑（42例）治療，結果顯示，替莫肽組和安慰劑組患者的中位無復發生存時間分別為6.1個月（95%CI：4.5～8.9）和11.4個月（95%CI：3.7～21.2）（P=0.1754），3年生存率分別為69.1%和79.1%，該疫苗未能明顯改善無復發生存時間和總生存期[15]。

3.3.2 ICI 常用的ICI有程序性細胞死亡蛋白-1（PD-1）抑制劑和溶細胞性T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）抑制劑。PD-1抑制劑的治療機制為：PD-1與其配體的結合抑制對腫瘤細胞的免疫殺傷效果，對人體免疫應答起到負調節作用[16]。ICI能夠輔助T淋巴細胞恢復對腫瘤細胞的識別和殺傷效應，從而達到抗腫瘤作用[17-18]?？钩绦蛐约毎劳龅鞍字委熜Ч志茫拘钥赡褪埽m用于廣泛的腫瘤類型，尤其是實體瘤，但容易出現耐藥性[19]。最近的單中心回顧性隊列研究表明，PD-1/程序性死亡配體-1（PD-L1）抑制劑靶向治療肝轉移的療效不理想，可能與耐藥性相關[20]，在CRLM患者中的應用需進一步的前瞻性研究。CTLA-4抑制劑的治療機制為腫瘤細胞通過激活CTLA-4，實現腫瘤自身的免疫逃逸，阻斷CTLA-4后能夠增強T淋巴細胞的活性，從而恢復機體對腫瘤細胞的免疫功能[21]。FIEGLE等[22]在小鼠模型中發現，抗PD-L1單一療法的抗腫瘤作用較弱，而聯合阻斷CTLA-4和PD-L1幾乎導致腫瘤生長停滯并完全抑制肝轉移，證明了雙抗體療法對腫瘤生長和肝轉移的協同抑制作用。ROTTE [23]討論評估了聯合CTLA-4和PD-1阻滯劑在多種腫瘤類型中的臨床研究結果，發現PD-1和CTLA-4阻滯劑的組合已成功地提高了多種惡性腫瘤患者的反應率，延長患者中位生存時間，聯合使用不同機制的免疫檢查點抑制劑具有更好的療效。

3.3.3 細胞治療 細胞治療是將普通T淋巴細胞加工修飾成為能夠識別腫瘤細胞的T淋巴細胞，從而激發對腫瘤細胞的免疫作用。從患者外周血中提取純化出T淋巴細胞，并在體外激活擴增后，通過病毒載體轉染修飾，在T淋巴細胞表面表達特異性受體，將這些特殊的T淋巴細胞注入患者體內，可提高抗腫瘤能力。細胞治療有嵌合抗原受體T淋巴細胞（CAR-T）和T淋巴細胞受體工程化T細胞（TCR-T）兩種。

3.3.3.1 CAR-T 從患者自身血液中收集T淋巴細胞，通過加工處理，使T淋巴細胞表面表達能夠特異識別腫瘤抗原的受體，這種受體被稱為嵌合抗原受體（CAR），表達CAR的T淋巴細胞不僅可識別、結合腫瘤抗原，還可以攻擊腫瘤細胞，這種表達CAR的T淋巴細胞被稱為CAR-T，能對特異性的腫瘤細胞起到殺傷作用[24]。CAR-T細胞療法雖然顯示出巨大臨床應用前景，但目前也僅限于血液系統惡性腫瘤，在實體瘤方面仍然面臨巨大的挑戰，需要進一步設計和調整技術。最近的實驗發現，白細胞介素-10受體α（αIL-10）增加了CAR-T細胞的活化和CAR-T細胞介導的細胞毒性，使腫瘤細胞死亡增加1.8倍[25]。CAR-T療法在未來可能是CRLM的有效治療手段。

3.3.3.2 TCR-T TCR-T和CAR-T均通過修飾患者自身的T淋巴細胞，再將它們注射回患者體內殺死腫瘤細胞，但TCR-T的原理是直接選取能識別殺傷腫瘤的T淋巴細胞，利用基因克隆技術，將這種識別殺傷序列通過載體轉染的方法，共享給更多的T淋巴細胞，從而達到治療效果。目前TCR-T在惡性黑色素瘤、滑膜肉瘤、多發性骨髓瘤患者中表現出良好的臨床療效，進一步促進了TCR-T細胞免疫療法的臨床應用[26]。但在CRLM中還未有報道，相信隨著對TCR-T細胞治療的進一步深入，將在CRLM也大有可為。

3.3.4 靶向治療 靶向治療是精確針對特定的腫瘤位點，不同的靶向治療藥物在特定的基因型腫瘤上有不同效果，目前主張與化療方案連用。靶向治療藥物包括：①抗表皮生長因子受體（EGFR）的單抗：EGFR受體激活時可使酪氨酸激酶磷酸化，從而促進腫瘤細胞增殖[27]?？笶GFR抗體包括嵌合單克隆抗體西妥昔單抗和全人源單克隆抗體帕尼單抗。這些抗體針對EGFR并抑制下游信號通路，從而抑制細胞增殖和血管生成。有臨床試驗證明了西妥昔單抗在治療轉移性結直腸癌中的顯著效果[28]。對于不可切除CRLM患者應用奧沙利鉑聯合西妥昔單抗治療效果顯著，能夠改善免疫功能，下調血清腫瘤標志物水平，且不增加不良反應的發生[29]。②抗血管內皮生長因子受體（VEGFR）單抗：貝伐單抗主要作用機制是阻斷腫瘤血管生成，同時也直接作用于腫瘤細胞，在臨床取得了顯著療效，可顯著提高初始不可切除的CRLM患者的轉化切除率和生存獲益[30-31]。③酪氨酸激酶受體（RTK）抑制劑：RTK參與信號傳遞，通常與細胞的生長、增殖、分化、生存有關，與之相關的基因包括盤狀結構域受體（DDR）、腫瘤蛋白p53基因（TP53）、EGFR、鼠類肉瘤病毒癌基因（KRAS）等，部分基因發生突變可能導致癌變或維持腫瘤惡性特征。瑞戈非尼不僅能抑制血管內皮生長因子受體1（VEGFR1）、血管內皮生長因子受體2（VEGFR2）、血管內皮生長因子受體3（VEGFR3），調節血管生成，還對原癌基因RET、絲氨酸/蘇氨酸激酶（BRAF）等有抑制作用，并已被證明可以提高難治性轉移性結直腸癌患者的生存率，還能顯著延長總生存期[32]。本文表1對已批準或正在臨床試驗的靶向治療方案進行了初步總結，概述了一些關鍵的治療方案。

3.3.5 新輔助化療 新輔助化療是指在實施局部治療方法（如手術或放療）前所做的全身化療。不僅可以使腫塊縮小、數目減少，讓不可切除病灶轉變為可切除病灶，增加根治性同期切除的概率，還能及早殺滅看不見的轉移細胞，以利于后續的手術、放療等治療。對于可切除但高風險的CRLM患者，可考慮新輔助化療以測試腫瘤生物學行為并避免無效的手術[33]。對于存在高復發風險的患者，行新輔助化療可能延長生存時間[34]。但新輔助化療還伴隨著諸多不良反應，尤其是化療相關性肝損傷，其包括肝竇梗阻綜合征、結節樣增生和脂肪性肝炎等[35]。近年來，在綜合治療方面的研究越來越深入，一些新的靶點也陸續被發現，例如：趨化因子配體5（CXCL5）通過磷酸激酶B（AKT）/糖原合成酶激酶3β（GSK3β）/β-聯蛋白（β-catenin）/基質金屬蛋白酶7（MMP7）途徑增強結直腸癌細胞侵襲[36]。HE等[37]提出一種新的環狀RNA（circHERC4）可以通過一種新的circHERC4/miR-556-5p/羧基末端結合蛋白2（CTBP2）/E-鈣粘蛋白（E-cadherin）軸促進結直腸癌侵襲，可作為預后生物標志物并用于癌癥治療。這些新的發現需要轉化應用到臨床，以獲得更好的臨床結果和遠期預后。復發風險綜合評估（CERR）評分是在1999年FONG提出臨床風險評分（CRS）基礎上新增了大鼠肉瘤基因（RAS）和BRAF等遺傳因素，以及肝外疾病，用來預測CLM的復發和預后，是目前最全面的評分體系，然而其過于復雜，評價指標也較為抽象，不利于臨床開展[38]。其中RAS和BRAF突變是患者預后不良的生物標志物。表2總結了部分成熟的臨床復發風險評估標準，其中列出了5種評分標準，符合1個危險因素可評1分，不符合則不評分。

4 小結與展望

針對CRLM，手術切除仍然是目前最有效和最有可能治愈或有機會獲得長期生存的安全可靠的治療措施。需要在全面了解患者情況的基礎上，由有經驗的外科醫生早期聯合多學科專家組協作診療，保證患者獲得規范化、個體化的治療方案。對于不可切除的CRLM患者來說，應針對不同情況，選擇單用或者聯用適宜的局部療法顯得尤為重要。如對于不適合治愈性切除的結直腸癌孤立性肝轉移患者，選擇全身性或區域性化療、選擇性內源性照射治療、區域性腫瘤消融等治療方法，可能更加精準、更有針對性，最大限度的減少對腫瘤周圍的正常組織的毒性作用。對于可切除但高風險的肝轉移患者，可考慮新輔助化療以測試腫瘤生物學行為并避免無效的手術。對于不可切除的同步肝轉移患者，早期化療至關重要，一方面化療后肝轉移灶的縮小可能允許患者獲得手術切除的機會，另一方面有助于提高這些患者的生活質量。在靶向治療時代，通常聯合化療、免疫或者靶向治療，可能會提高可切除性，獲得更好的臨床結果。如：單藥免疫檢查點抑制在結直腸癌中臨床結果不太滿意，但結合使用不同作用機制的藥物可以潛在地克服耐藥性。將阿替利珠單抗與卡培他濱和貝伐單抗聯合使用可提高難治性微衛星穩定結直腸癌的無病生存期。但如何優化給藥方案，包括劑量、時間和順序還需進一步研究。

盡管這些治療方法甚至是聯合方案已經在包括結直腸癌的多種癌癥類型的臨床研究中顯示出較好的結果，但對于CRLM的晚期患者仍然缺乏足夠深入的研究，一方面是因為樣本量不足，另一方面是聯合方案的研究缺乏可靠的預測治療反應的生物標志物?；蛟S在未來的研究中可以嘗試整合基因組、轉錄組、免疫分析來選擇合適的患者，再根據患者的免疫分析和其他預測性生物標志物提供個體化、精準化聯合治療。

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作者簡介：向星星，2021級在讀碩士生，住院醫師，研究方向：消化腫瘤外科。

通信作者：劉濤，博士研究生，教授，主任醫師，研究方向：消化腫瘤外科。E-mail：uniontao@hust.edu.cn