中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)在痛風(fēng)性疾病中的作用

【摘要】痛風(fēng)性疾病是單鈉尿酸鹽（MSU）晶體在關(guān)節(jié)、非關(guān)節(jié)組織及器官中沉積所引發(fā)炎癥疾病的統(tǒng)稱，以嚴重疼痛性關(guān)節(jié)炎的間歇性發(fā)作為特征。中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)（NETs）在機體先天免疫中發(fā)揮重要作用；MSU晶體可引發(fā)NETs的產(chǎn)生，通過不同的作用機制影響痛風(fēng)性疾病的進展，既增加痛風(fēng)性疾病的炎癥反應(yīng)，又參與痛風(fēng)性疾病的炎癥消退及痛風(fēng)石的產(chǎn)生。本文主要從NETs的組成、形成方式、NETs參與痛風(fēng)性疾病三個方面進行綜述，以期發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)性疾病潛在的藥物作用靶點并為痛風(fēng)性疾病的靶向治療提供新的研究思路。

【關(guān)鍵詞】痛風(fēng)性疾病 ; 中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng) ; 痛風(fēng)石

【中圖分類號】R392 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.03.0135.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.03.042

隨著經(jīng)濟發(fā)展和生活水平的提高，痛風(fēng)性疾病逐漸成為了我國的高發(fā)病，近年來我國高尿酸血癥呈上升和年輕化趨勢，預(yù)計在2020—2029年中國痛風(fēng)性疾病的患病率會持續(xù)上升0.71%[1]。痛風(fēng)性疾病主要是因為血尿酸濃度升高、單鈉尿酸鹽（MSU）晶體沉積于組織或器官所導(dǎo)致組織損傷的一系列綜合征；從廣義上來說，痛風(fēng)性疾病包括尿酸性腎病、尿路結(jié)石、痛風(fēng)石、急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎及慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎；而狹義上是指急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，主要臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)反復(fù)發(fā)作的發(fā)紅、腫脹、發(fā)熱、疼痛及關(guān)節(jié)畸形[2]。在沒有進行治療的情況下，痛風(fēng)性疾病通常會在7～14 d內(nèi)自限，炎癥消退后，有一段無痛無癥狀期（間歇期），直到再次發(fā)作痛風(fēng)。有研究證實，痛風(fēng)性疾病癥狀的間歇性發(fā)作可能與中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)（NETs）的作用機制有關(guān)，MSU晶體誘導(dǎo)中性粒細胞產(chǎn)生NETs，過量的NETs可促進炎癥進一步發(fā)展，NETs可通過包埋MSU晶體，有利于炎癥消退[3]。基于NETs與痛風(fēng)性疾病的密切聯(lián)系，本文旨在對NETs的組成、形成機制、NETs參與痛風(fēng)性疾病三個方面進行綜述，主要圍繞NETs在痛風(fēng)性疾病的發(fā)生，擴大炎癥及炎癥消退中起到的雙刃劍作用進行討論，為后續(xù)研究提供參考依據(jù)。

1 NETs

早在2004年，大量NETs就被發(fā)現(xiàn)存在于痢疾和闌尾炎等急性炎癥疾病中，當病原體侵入機體時，活化的中性粒細胞可通過形成NETs與細菌結(jié)合后降解毒力因子并殺傷細菌。

1.1 NETs定義及組成 活化的中性粒細胞通過釋放顆粒蛋白和解聚的染色質(zhì)共同形成胞外纖維結(jié)構(gòu)，如大型的“蜘蛛網(wǎng)”，其中解聚的染色質(zhì)為基本骨架，其上附著中性粒細胞彈性蛋白酶（NE）、髓過氧化物酶（MPO）、肌動蛋白等顆粒蛋白，這種胞外纖維結(jié)構(gòu)就稱之為NETs，可與病原體結(jié)合后降解病原體。

1.2 NET與中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)網(wǎng)捕死亡（NETosis）的關(guān)系 中性粒細胞聚集到形成并釋放NETs的過程被稱為NETosis，是一種新型的死亡機制，被描述為不同于凋亡和壞死的程序性細胞死亡途徑；中性粒細胞利用這種死亡方式替代吞噬作用，以限制真菌、大型細菌及其他病原體的傳播，有益于維持固有免疫[4]。NETosis的本質(zhì)特征為細胞核解聚和細胞內(nèi)膜解體，核與細胞質(zhì)成分混合，質(zhì)膜滲透，從而釋放出用顆粒蛋白裝飾的染色質(zhì)纖維。MPO將過氧化氫轉(zhuǎn)化為次氯酸，從而激活NE，使核內(nèi)容物和細胞質(zhì)混合，活化的肽精氨酸脫亞氨酶4（PAD4）、MPO和NE的蛋白水解切割，進而導(dǎo)致細胞骨架和核膜降解、染色質(zhì)解聚、染色質(zhì)纖維與顆粒蛋白結(jié)合及細胞膜破裂，成熟的NETs被釋放到細胞外基質(zhì)中，NETs的完整結(jié)構(gòu)是其發(fā)揮功能的重要基礎(chǔ)[5]。

1.3 NETs形成機制 NETs的形成是中性粒細胞對感染反應(yīng)的一部分，但過多或不適當?shù)腘ETs可能會引發(fā)自身抗體的產(chǎn)生，并導(dǎo)致自身免疫性疾病中的器官損傷；因此，充分了解中性粒細胞產(chǎn)生NETs的信號通路和分子機制非常重要。NETs可由多種刺激物激活中性粒細胞釋放到細胞外而形成；有研究發(fā)現(xiàn)，將健康受試者的中性粒細胞暴露于已知會導(dǎo)致細胞產(chǎn)生NETs的不同刺激物，如12-豆蔻酸-13-乙酸佛波酯（PMA）、脂多糖（LPS）、過氧化氫及細胞因子白細胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等，不同刺激物形成NETs的形成機制不同[6]。

迄今為止，已知3種形成并釋放NETs的機制。①自殺性NETosis。這一過程持續(xù)2～4 h，主要依賴于Raf蛋白激酶（Raf） - 絲裂原活化的細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（MEK） - 胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）途徑激活NADPH氧化酶，從而產(chǎn)生活性氧（ROS），進而激活受體相互作用蛋白激酶3-混合譜系激酶樣級聯(lián)反應(yīng)[7]。中性粒細胞受到PMA、IL-8、尿酸鹽晶體等刺激物激活，從而激活蛋白激酶C（PKC），再通過蛋白Raf/MEK/ERK通路，進一步激活NADPH氧化酶復(fù)合體，促使細胞內(nèi)的NADPH氧化酶催化“呼吸爆發(fā)”，進而產(chǎn)生大量ROS，ROS充當?shù)诙攀梗黾影麅?nèi)鈣離子，鈣離子為PAD4的輔助因子，PAD4是一種促進組蛋白脫氨的核酶，PAD4介導(dǎo)組蛋白瓜氨酸化，可減輕組蛋白和脫氧核糖核酸（DNA）之間的靜電反應(yīng)，導(dǎo)致染色質(zhì)解聚；在下一步中，嗜天青顆粒釋放MPO，并被整合到細胞核，MPO將過氧化氫轉(zhuǎn)化為次氯酸，從而激活中性粒細胞彈性蛋白酶，NE負責(zé)細胞骨架和核膜的降解，染色質(zhì)解聚，染色質(zhì)纖維和顆粒蛋白在細胞質(zhì)中混合[8]。最后，成熟的NETs通過膜孔和細胞裂解釋放到細胞外基質(zhì)中 ；此機制包括活化的中性粒細胞形態(tài)發(fā)生變化，活化的中性粒細胞趨于扁平化并失去其細胞核的小葉，染色質(zhì)去濃縮，內(nèi)、外膜核分離，中性粒細胞死亡。②線粒體DNA釋放的NETosis，這一機制發(fā)生迅速，大多數(shù)中性粒細胞可在15 min內(nèi)形成NETs。中性粒細胞在LPS或補體5受體（C5a）刺激下釋放NETs。這一機制的發(fā)生同樣依賴ROS，而且過程中釋放的是線粒體DNA而不是核DNA，同時該機制不伴有中細粒細胞的死亡，所以目前該機制還有待進一步探索。③細胞核仁DNA釋放的NETosis，中性粒細胞在5～60 min內(nèi)釋放NETs，且不伴隨中性粒細胞死亡，也并不依賴于ROS和Raf/MEK/ERK途徑。這種類型的NETosis是通過金黃色葡萄球菌或TLR4活化血小板等識別中性粒細胞膜上的Toll樣受體C3蛋白來觸發(fā)的，DNA囊泡從核包膜中出芽，穿過細胞質(zhì)，并與細胞膜結(jié)合，從而將NETs及聚集在囊泡周圍的胞質(zhì)顆粒送出細胞而無需膜穿孔，核膜仍完整，所以中性粒細胞仍保留吞噬和趨化功能[9]。

2 NETs在痛風(fēng)性疾病中的作用

早在2013年就被證實，MSU晶體刺激中性粒細胞后可以產(chǎn)生NETs，且中性粒細胞NETs的形成參與了急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎到痛風(fēng)石形成的一系列病理機制，在痛風(fēng)性疾病中具有雙向作用；一方面，MSU沉積在關(guān)節(jié)組織中，可啟動炎癥刺激中性粒細胞釋放NETs，促進炎癥因子的釋放，進一步增加炎癥反應(yīng)；如果形成過多，還可造成關(guān)節(jié)組織損傷；另一方面，NETs能捕獲、包埋MSU晶體，有利于機體炎癥的消退。

2.1 NETs與炎癥 中性粒細胞可通過吞噬、釋放溶菌酶和形成NETs進而殺滅感染的細菌、真菌，在機體感染時，NETs也會與細胞毒性、促炎癥、促血栓形成等不良事件密切相關(guān)；而且NETs會增加患者的器官損傷，甚至死亡；在腫瘤患者中，NETs可促進腫瘤轉(zhuǎn)移。NETs在機體內(nèi)猶如一把雙刃劍，既對病原體起到防御作用，但其也會對宿主造成嚴重損害，其過度浸潤和不受控制的激活可能導(dǎo)致正常組織結(jié)構(gòu)的破壞和不受控制的炎癥，然而，其確切機制目前仍有待深入研究[10]。

2.2 NETs在痛風(fēng)性疾病中的作用 尿酸是人體內(nèi)嘌呤核苷酸分解的最終產(chǎn)物，當體溫37 ℃時，血清中單鈉尿酸鹽的飽和溶解度為404.5 μmol/L（6.8 mg/dL），當超過該溶解度時，細胞外環(huán)境中即可析出MSU晶體[11]。關(guān)節(jié)腔內(nèi)形成的MSU晶體作為一種內(nèi)源性致病因子會激活固有免疫系統(tǒng)，進而發(fā)展為痛風(fēng)性疾病[12]。中性粒細胞攝取MSU晶體，最初通過釋放炎癥介質(zhì)做出相應(yīng)反應(yīng)，包括TNF-α和白細胞介素-6（IL-6），以及中性粒細胞誘導(dǎo)劑（例如IL-8）等；巨噬細胞攝取MSU晶體導(dǎo)致含有吡喃結(jié)構(gòu)域3的NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NLRP3）炎癥小體的激活、促炎因子IL-1β、白細胞介素-18（IL-18）的分泌及中性粒細胞的募集；大量的中性粒細胞被誘導(dǎo)浸潤至關(guān)節(jié)腔，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致關(guān)節(jié)出現(xiàn)急性疼痛、組織損傷性炎癥[13]。

CAUTION等[14]發(fā)現(xiàn)用MSU晶體注射小鼠踝關(guān)節(jié)后發(fā)生典型的痛風(fēng)性疾病炎癥反應(yīng)，從而證明NETs形成需要半胱氨酸蛋白酶-11（Caspase-11）參與，大量募集在關(guān)節(jié)腔中的中性粒細胞激活并且以Caspase-11依賴方式誘導(dǎo)NETs形成，產(chǎn)生的NETs釋放組蛋白、彈性蛋白酶、髓過氧化物酶、Toll樣受體（TLR）、NLRP3炎癥小體等，放大機體內(nèi)的炎癥反應(yīng)。此外有研究還發(fā)現(xiàn)，NETs釋放各種損傷相關(guān)分子模式，例如組蛋白或DNA激活的TLR或NLRP3炎癥小體，引起促炎因子的釋放，加劇了炎癥自動擴增循環(huán)。組蛋白在細胞外空間釋放時具有直接的細胞毒性作用，因此，NETs形成過程中釋放的組蛋白可能構(gòu)成糖化清蛋白（GA），其是炎癥反應(yīng)的重要觸發(fā)因素[15]。

IL-1β是一種內(nèi)源性致熱源，不能單獨刺激NETs的釋放，但是在痛風(fēng)性疾病炎癥反應(yīng)中起到關(guān)鍵作用，首先作為無活性前體合成，被NLRP3炎癥小體復(fù)合物中典型激活的半胱氨酸蛋白酶-1（Caspase-1）切割成其生物活性形式，成熟IL-1β分泌至細胞外，彈性蛋白酶將細胞中IL-1β基因的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物（pro-IL-1β）裂解為具有生物活性的IL-1β，它將中性粒細胞募集到關(guān)節(jié)并增強由MSU晶體觸發(fā)的NETs形成，擴大炎癥反應(yīng)；同時發(fā)現(xiàn)脫氧核糖核酸酶I（DNase I）能破壞染色質(zhì)DNA，降解NETs，NETs富含肌動蛋白，并且對血清和DNase降解具有抗性，且關(guān)節(jié)滑膜液中DNaseI活性較低，導(dǎo)致的NETs降解受損，NETs為痛風(fēng)性疾病提供了自身抗原的來源，過量的NETs和其釋放的有害顆粒蛋白共同進一步增強了炎癥反應(yīng)[16]。

2.3 NETs在痛風(fēng)性疾病炎癥緩解中的作用 通常情況下，痛風(fēng)性疾病在未經(jīng)治療的情況下會在2周內(nèi)自行緩解。既往一直認為這種急性炎癥的自行緩解是通過誘導(dǎo)中性粒細胞凋亡及巨噬細胞的吞噬作用，導(dǎo)致中性粒細胞釋放和清除抗炎因子[如轉(zhuǎn)化生長因子β 1（TGF-β 1）]，阻斷NLRP3炎癥小體對IL-1β前體的加工，限制IL-1β分泌進而發(fā)揮抗炎作用，同時在TGF-β 1釋放后，其可抑制中性粒細胞氧化，從而減少NETs的生成。此外，巨噬細胞也可清除MSU晶體，來抑制炎癥反應(yīng)[17]。

然而，中性粒細胞NETs的形成對痛風(fēng)性疾病的炎癥消散也有著積極的作用，在炎癥部位，中性粒細胞大量聚集并攝取MSU晶體后，大量炎癥因子（TNF-α和IL-6）、中性粒細胞趨化劑及激活劑（IL-8、CCL3及CXCL10）等細胞因子釋放，從而導(dǎo)致在炎癥部位MSU晶體誘導(dǎo)的NETs大量聚集，高濃度的NETs形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的聚集體稱之為NETs多聚體（aggNETs），這些聚集體密集地包裹著尿酸單鈉晶體及其他病原體，可增強殺菌效力，緩解炎癥進程[18]。此外，在體外培養(yǎng)實驗中得知，aggNETs的大小是由中性粒細胞的密度和MSU晶體的量決定的；隨著aggNETs形成的增多，而培養(yǎng)上清中的炎癥細胞因子和趨化因子卻明顯降低，證實了aggNETs可通過其結(jié)構(gòu)中固有的絲氨酸蛋白酶捕獲，有效降解中性粒細胞衍生的炎癥因子和趨化因子，減少中性粒細胞聚集，抑制晶體誘導(dǎo)的炎癥，中斷炎癥的級聯(lián)放大效應(yīng)；同時，這一機制也解釋了痛風(fēng)性疾病在炎癥觸發(fā)持續(xù)的情況下自行緩解的過程，盡管aggNETs在炎癥消退中發(fā)揮重要作用，但對其形成的調(diào)節(jié)機制尚不明確[19]。

2.4 NETs在慢性炎癥損傷/痛風(fēng)石沉積中的作用 MSU晶體析出后，在炎癥部位NETosis作為一種機體自我保護機制出現(xiàn)，且MSU晶體不會被NETs結(jié)構(gòu)中的抗炎物質(zhì)清除，也不受C-反應(yīng)蛋白和補體的免疫調(diào)理，因此能長時間存在，且不斷誘導(dǎo)炎癥的級聯(lián)放大效應(yīng)，造成慢性炎癥狀態(tài)，不過在炎癥部位中性粒細胞高密度條件下，aggNETs能有效關(guān)閉MSU晶體誘發(fā)炎癥的作用[20]；當長期高尿酸血癥時，aggNETs與MSU晶體長期相互作用，MSU晶體聚集并嵌入白色的aggNETs中，周圍環(huán)繞著結(jié)締組織和炎癥細胞，如單核吞噬細胞、破骨細胞、肥大細胞，甚至是B細胞和T細胞，即形成痛風(fēng)石。痛風(fēng)石是慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的特征性改變，肉眼看上去外觀為白色、白土粉樣或糊狀物質(zhì)。痛風(fēng)石可沉積在軟骨、滑膜、肌腱、軟組織肌等其他任何地方。痛風(fēng)石沉積可引起關(guān)節(jié)不規(guī)則、非對稱性腫大，其表面皮膚可發(fā)生潰瘍，可引起形狀怪異的畸形，造成關(guān)節(jié)軟骨下骨質(zhì)破壞，造成進行性殘疾。痛風(fēng)石結(jié)構(gòu)上一般可分為三層：①中間核心為MSU晶體；②單核巨噬細胞和多核巨噬細胞、漿細胞、破骨細胞和NETs包繞在MSU晶體周圍；③外層是致密的纖維、血管等結(jié)締組織及少量的T、B淋巴細胞浸潤。痛風(fēng)石中存在抗炎因子（TGF-β）和促炎因子（IL-1），會引起痛風(fēng)性疾病的反復(fù)發(fā)作和自我緩解；痛風(fēng)石也可以將無法消除的MSU晶體與炎癥介質(zhì)隔離開，以抑制炎癥反應(yīng)。由此可見，aggNETs在形成痛風(fēng)石的過程中是必不可少的，并且可能對疾病演變產(chǎn)生影響，而不僅僅對急性炎癥發(fā)作的自發(fā)消退產(chǎn)生影響，由于目前臨床對痛風(fēng)性疾病炎癥發(fā)生發(fā)展機制未完全了解，這有待于進一步的探索。

3 針對NETosis的治療

當前痛風(fēng)性疾病無法根治，治療方案不完善，痛風(fēng)性疾病急性發(fā)作嚴重影響患者的日常工作與生活，且因其在疾病早期典型的發(fā)作后自發(fā)緩解，長期用藥會使患者依從性變差，易造成疾病遷延反復(fù)，所以研究新的有效的治療方案至關(guān)重要。如前文所述，痛風(fēng)性疾病與NETs密切相關(guān)，NETs介導(dǎo)了痛風(fēng)性疾病炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展，抑制NETs的產(chǎn)生可能會成為治療痛風(fēng)性疾病的關(guān)鍵手段。PAD4類抑制劑或?qū)⒊蔀橐种芅ETs的主力軍，研究表明，PAD4、信使核糖核酸（mRNA）的水平降低，NETs對中性粒細胞攻擊的響應(yīng)隨之降低[21]；因此通過抑制PAD4的激活來抑制MSU晶體誘導(dǎo)的NETs的形成，有望減少炎癥因子及對關(guān)節(jié)的損害，但是關(guān)于PAD4促進NETS形成的途徑還未完全明確，PAD4的作用機制還需深入研究。嘌呤類受體P2Y家族也可能通過刺激ROS的產(chǎn)生和促炎因子釋放，參與NETS的形成，PPADS（一般P2Y受體阻滯劑）和MRS2578（一種P2Y6受體抑制劑）可阻斷由MSU晶體觸發(fā)的NETs形成。此外，LIU等[22]發(fā)現(xiàn)GPR105（一種與中性粒細胞活化和炎癥相關(guān)的P2Y14受體）基因在急性痛風(fēng)性疾病發(fā)作患者的中性粒細胞中的mRNA水平明顯高于無癥狀高尿酸血癥患者和健康志愿者，通過靶向GPR105可以促進中性粒細胞的NETosis和凋亡之間的切換，從而減輕痛風(fēng)性疾病的炎癥和關(guān)節(jié)損傷。JATI等[23]發(fā)現(xiàn)，胡椒堿（PIP）抑制劑，是一種具有抗炎活性的植物化學(xué)物質(zhì)，可以通過調(diào)節(jié)NLRP3炎癥小體在痛風(fēng)性疾病炎癥反應(yīng)中的作用，從而減輕炎癥反應(yīng)、抑制NETosis引起的痛風(fēng)石形成、減少軟骨侵蝕、抑制白細胞滲出，有望成為治療痛風(fēng)性疾病的潛在方式。Caspase-11是一類炎癥性的Caspase蛋白，可介導(dǎo)NETs形成，急性痛風(fēng)性疾病發(fā)作期間，Caspase-11可以作為一種可行性的治療方式，但需要進一步的研究來測試其在慢性痛風(fēng)性疾病中的作用。目前，抑制或清除NETs的不同化合物是否可能對免疫系統(tǒng)有其他不良影響，需要進行更多的研究和臨床試驗，從而減少對患者的損害。

4 小結(jié)和展望

中性粒細胞NETs作為一種新型的細胞死亡方式，在痛風(fēng)性疾病中發(fā)揮必不可少的作用。在痛風(fēng)性疾病中，MSU晶體介導(dǎo)中性粒細胞釋放NETs，促進炎癥因子分泌，增加炎癥反應(yīng)，促使中性粒細胞大量募集于關(guān)節(jié)及周圍軟組織中；而高濃度的中性粒細胞促使NETs聚集形成aggNETs，降解炎癥介質(zhì)，參與炎癥的消退；aggNETs包裹MSU晶體形成痛風(fēng)石，引起關(guān)節(jié)處的組織損傷。由此可見，NET在痛風(fēng)性疾病中具有雙向調(diào)節(jié)作用。因此在不損害患者免疫防御的情況下，有必要進一步探究使用NETs抑制劑對NETs進行誘導(dǎo)、抑制和降解的調(diào)控和平衡，找到NETs促炎抗炎作用的分界線。文章通過描述NETs形成機制及在痛風(fēng)性疾病的作用，以期為痛風(fēng)性疾病靶向治療提供理論依據(jù)，旨在尋找一種靶向藥物，平衡NETs抗炎與促炎時間點，為痛風(fēng)性疾病的治療提供了新思路。

參考文獻

方珈文，馮天元，周志衡， 等. 1990—2019年中國痛風(fēng)疾病負擔(dān)趨勢及未來十年預(yù)測研究[J]. 中國全科醫(yī)學(xué)， 2024， 27（2）： 245-252.

彭英，彭興甫，高強，等.超聲引導(dǎo)下踝關(guān)節(jié)神經(jīng)阻滯術(shù)在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎中的臨床應(yīng)用[J]. 中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志， 2018， 24（6）： 472-474.

易虹， 顧兵， 陳玉年， 等. 中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)及其在痛風(fēng)性疾病中的作用[J]. 中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)， 2021， 26（10）： 1167-1173.

鄭大勇， 張?zhí)煲恚?林源希， 等. 中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)形成的分子機制及其在膿毒癥中病理作用的研究進展[J]. 醫(yī)療裝備， 2021， 34（17）： 188-192.

黃俊敏， 趙紫嫣， 王才春. 中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)作用于哮喘的研究進展[J]. 海南醫(yī)學(xué)， 2022， 33（10）： 1324-1328.

周琦， 孫慧娟， 劉樹民. 中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)的形成及其在自身免疫性疾病中的作用[J]. 中國中藥雜志， 2021， 46（21）： 5568-5575.

李福興， 張自華， 李雪梅， 等. 中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)在炎癥性疾病中的研究進展[J]. 東南國防醫(yī)藥， 2021， 23（4）： 378-382.

滿達夫， 李鴻斌， 王勇. 中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)與痛風(fēng)疾病關(guān)系研究進展[J]. 中華風(fēng)濕病學(xué)雜志， 2018， 22（9）： 639-642.

張克恭， 何文昌， 郭小鳳， 等. 中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)形成機制的研究進展[J]. 細胞與分子免疫學(xué)雜志， 2020， 36（6）： 561-564.

王鑫偉，楊爽.中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)的作用機制及其在多種疾病中作用的研究進展[J].心血管康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志， 2018， 27（2）： 217-221.

中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會. 中國高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南（2019）[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志， 2020， 36（1）： 1-13.

滿達夫， 侯云霞， 李鴻斌. 尿酸對急性發(fā)作期痛風(fēng)患者外周血中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)形成的影響及其臨床意義[J]. 山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報， 2021， 52（3）： 356-363.

胡亞彬，楊青，張傳玉，等.中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)和氧化應(yīng)激在痛風(fēng)發(fā)病機制中的作用[J].國際免疫學(xué)雜志， 2018， 41（6）： 690-694.

CAUTION K， YOUNG N， ROBLEDO-AVILA F， et al. Caspase-11 mediates neutrophil chemotaxis and extracellular trap formation during acute gouty arthritis through alteration of cofilin phosphorylation[J]. Front Immunol， 2019， 15（10）： 2519.

張玉蓉， 徐連潔， 卞瑤， 等. 中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)在自身免疫性疾病中的作用[J]. 江蘇醫(yī)藥， 2022， 48（8）： 845-850， 854.

陳丁鵬， 李華南， 甘斌， 等. 痛風(fēng)炎癥發(fā)作與消散調(diào)控機制研究進展[J]. 醫(yī)學(xué)綜述， 2021， 27（10）： 1891-1896.

陳玉年， 顧兵， 李華南， 等. 痛風(fēng)性炎癥自發(fā)性緩解的分子機制概述[J]. 中國藥理學(xué)通報， 2019， 35（10）： 1353-1356.

王雪霖，曹秀梅，閆建設(shè).中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎中的作用：一枚硬幣的兩面[J].自然雜志， 2021， 43（2）： 135-140.

田曉玲， 陳莉， 劉滿華， 等. 痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者NETs表達水平與骨破壞、炎癥因子的相關(guān)性分析[J]. 廣州醫(yī)科大學(xué)學(xué)報， 2021， 49（4）： 67-70.

朱海瓊， 張劍勇， 賈二濤. 聚集NETs與巨噬細胞自噬在痛風(fēng)炎癥緩解中的機制[J]. 中國老年學(xué)雜志， 2023， 43（9）： 2273-2278.

何金盼， 崔鍵， 戴慶. PAD4依賴的中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)加重包蟲囊液所致過敏性休克[J]. 山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報， 2023， 54（10）： 1389-1396.

LIU C X， ZHOU M Z， JIANG W J， et al. GPR105-targeted therapy promotes gout resolution as a switch between NETosis and apoptosis of neutrophils[J]. Front Immunol， 2022， 30（13）： 1235.

JATI G A K， ASSIHHAH N， WATI A A， et al. Immunosuppression by piperine as a regulator of the NLRP3 inflammasome through MAPK/NF-κB in monosodium urate-induced rat gouty arthritis[J]. Vet World， 2022， 15（2）： 288-298.

作者簡介：王宇彤，2021級在讀碩士生，研究方向：內(nèi)科。

通信作者：李鴻斌，博士研究生，主任醫(yī)師，研究方向：風(fēng)濕免疫疾病的治療。E-mail：lhbwb73@126.com