替羅非班治療在阿替普酶溶栓后早期神經功能惡化的急性腦梗死患者中的臨床觀察

【摘要】目的 探討替羅非班用于行阿替普酶溶栓后早期神經功能惡化（END）的急性腦梗死（ACI）患者的效果，為臨床提供參考。方法 回顧性分析2020年1月至2023年6月玉林市第三人民醫院收治的行阿替普酶溶栓后發生END的43例ACI患者的臨床資料。所有患者均在發病4.5 h內給予阿替普酶進行溶栓，根據發生END時是否使用替羅非班分為兩組。予以對照組患者氯吡格雷聯合阿司匹林治療（21例），予以觀察組患者替羅非班微泵輸注治療72 h，在替羅非班輸注結束前4 h加氯吡格雷聯合阿司匹林治療（22例）。比較兩組患者不同時間點美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分；比較兩組患者溶栓治療后30 d的改良Rankin量表（mRS）評分及替羅非班治療后72 h出血事件、血管再閉塞發生率；比較兩組患者治療期間不良反應發生情況。結果 溶栓前、溶栓治療后1 h及END時，兩組患者NIHSS評分比較，差異均無統計學意義（均Pgt;0.05）；溶栓治療后7 d與溶栓治療后30 d，觀察組患者的NIHSS評分均低于對照組（均Plt;0.05）。溶栓治療后30 d，觀察組患者的mRS評分低于對照組（Plt;0.05）。替羅非班治療結束后72 h，兩組患者各項出血事件與血管再閉塞發生率比較，差異均無統計學意義（均Pgt;0.05）。兩組患者不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）。結論 替羅非班治療在阿替普酶溶栓后END的ACI患者中的治療效果較好，可改善其神經功能，安全性良好。

【關鍵詞】急性腦梗死；阿替普酶；溶栓；替羅非班；早期神經功能惡化

【中圖分類號】R741 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-2665.2024.04.0044.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.04.015

阿替普酶靜脈溶栓是目前治療急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）的有效方式之一，有研究顯示，在發病4.5 h內接受溶栓治療的效果確切，且安全性較高，大部分患者接受治療后1～3 d病情可有所緩解，但部分患者癥狀改善不佳，甚至發生早期神經功能惡化（early neurological deterioration，END）[1]。有研究顯示，發生END是ACI患者死亡的獨立危險因素[2]。因此，溶栓后聯合其他藥物促進血管再通并減少血栓形成，對改善患者病情和預后有積極意義。替羅非班是抗血小板藥物，與傳統抗血小板藥物相比，替羅非班靜脈泵注后可快速發揮抗血栓作用[3]。基于此，本研究分析替羅非班治療ACI溶栓后END的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2020年1月至2023年6月于玉林市第三人民醫院溶栓后發生END的43例ACI患者的臨床資料。所有患者均在發病4.5 h內給予阿替普酶進行溶栓，根據發生END時是否使用替羅非班分為對照組（21例）和觀察組（22例）。對照組患者中男性15例，女性6例；年齡58～78歲，平均年齡（67.86±2.73）歲；發病至溶栓時間150～213 min，平均發病至溶栓時間（180.13±27.54）min；基礎疾病：高血壓8例，高血脂17例，2型糖尿病11例。觀察組患者中男性16例，女性6例；年齡65～80歲，平均年齡（68.76±3.42）歲；發病至溶栓時間146～205 min，平均發病至溶栓時間（178.84±25.87）min；基礎疾病：高血壓10例，高血脂18例，2型糖尿病10例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），組間具有可比性。本研究經玉林市第三人民醫院醫學倫理委員會批準。納入標準：⑴符合ACI的診斷標準[4]；⑵發病至接受溶栓治療時間≤4.5 h；⑶溶栓治療后24 h內發生END[END診斷標準：美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）[5]評分≥4分，排除癥狀性出血轉化、早期心肺并發癥及早期再發缺血性卒中等疾病，即可確診為END]；⑷住院時間≥7 d。排除標準：⑴溶栓治療后頭顱CT提示腦出血或大面積腦梗死者；⑵3個月內死亡者；⑶對本研究應用藥物過敏者；⑷合并肝、腎功能嚴重障礙者；⑸合并血液、呼吸或循環系統嚴重疾病者；⑹合并惡性腫瘤者。

1.2 治療方法 所有患者在發病4.5 h內接受阿替普酶（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH amp; Co. KG，國藥準字SJ20160054，規格：20 mg/支）或（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH amp; Co. KG，國藥準字SJ20160055，規格：50 mg/支）靜脈溶栓治療，總劑量為0.9 mg/kg，先取總劑量的10%進行靜脈推注，剩余的90%劑量與50 mL生理鹽水充分混合后于1 h內勻速微泵注入。對照組患者在溶栓后24 h給予口服氫氯吡格雷（南京正大天晴制藥有限公司，國藥準字H20203269，規格：75 mg/片）75 mg/次，1次/d；口服阿司匹林（Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l.，國藥準字HJ20160685，規格：100 mg/片）100 mg/次，1次/d，共治療21 d。觀察組患者發生END時予以替羅非班[成都倍特藥業股份有限公司，國藥準字H20193283，規格：100 mL/瓶（5 mg∶0.9 g）]或[四川美大康佳樂藥業有限公司，國藥準字H20183517，規格：100 mL/瓶（5 mg∶0.9 g）]，在阿替普酶靜脈溶栓后2～24 h采用輸液注射泵（上海雷恩醫療器械有限公司，滬械注準20172540386，型號：LINSZ-10B）泵入替羅非班0.4 μg/（kg·min），持續泵注30 min，后按0.1 μg/（kg·min）泵注72 h，結束前4 h口服氯吡格雷、阿司匹林，治療時間、劑量同對照組。兩組患者常規監測生命體征，予以吸氧、控制血壓、血糖、開放側支循環、他汀類藥物降脂、穩定斑塊和營養神經等治療。期間密切關注患者癥狀，發生END時需對癥治療。

1.3 觀察指標 ⑴比較兩組患者NIHSS評分。統計兩組患者入院溶栓前、溶栓治療后1 h、END時、溶栓治療后7 d及溶栓治療后30 d的NIHSS評分，NIHSS滿分為42分，評分越低則表示神經功能越好[5]。如患者出院囑患者入院復查時進行評定。⑵比較兩組患者預后情況。溶栓治療后30 d，采用改良Rankin量表（mRS）[6]評估兩組患者預后情況，mRS評分范圍為0～6分，gt;2分為預后不良，≤2分為預后良好。記錄替羅非班治療結束后72 h的出血事件（癥狀性出血、非癥狀性出血及其他出血）及血管再閉塞發生情況。⑶比較兩組患者不良反應發生情況。不良反應包括胃腸道反應、神經系統反應、皮疹、皮下出血、血尿及血便。不良反應總發生率=各項不良反應發生例數之和/總例數×100%。

1.4 統計學分析 采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據處理。計量資料以（x）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不同時間點結果比較采用重復測量方差分析，其兩兩比較采用LSD-t檢驗；計數資料以[例（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者NIHSS評分比較 溶栓前、溶栓治療后1 h及END時，兩組患者NIHSS評分比較，差異均無統計學意義（均Pgt;0.05）；溶栓治療后7 d與溶栓治療后30 d，觀察組患者的NIHSS評分均低于對照組，差異均有統計學意義（均Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者預后情況比較 溶栓治療后30 d，觀察組患者的mRS評分低于對照組，差異有統計學意義（Plt;0.05）；替羅非班治療結束后72 h，兩組患者各項出血事件與血管再閉塞發生率比較，差異均無統計學意義（均Pgt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者不良反應發生情況比較 兩組患者不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），見表3。

3 討論

ACI是由多種因素導致腦組織供血障礙，繼而因缺氧、缺血引發的神經功能障礙。阿替普酶溶栓是治療ACI的一線方案，其效果已得到臨床證實[7]，在發病3～4.5 h內溶栓治療是安全有效的；但溶栓后仍有部分患者會發生神經功能惡化，其中大部分在24 h內發生，該現象稱為END[8]。這可能是因為藥物溶栓的同時引起血小板活化，與纖維蛋白原（FIB）結合，出現新血栓。因此，對END患者進行早期抗血小板治療，或可緩解病情、降低死亡率。替羅非班可阻斷血小板與FIB結合，抗血栓形成，效果良好。

本研究結果顯示，溶栓治療后7 d與溶栓治療后30 d，觀察組患者的NIHSS評分低于對照組，這提示替羅非班可改善溶栓后發生END的ACI患者神經功能，與代凌等[9]研究結果相似，說明替羅非班可有效溶解血栓，從而減輕神經損傷。分析原因，與其他抗血小板藥物相比，替羅非班半衰期更短，可在給藥5 min后快速起效，持續時間達3～8 h，替羅非班可競爭性結合血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受體，從而減少血小板的激活，達到抗血栓作用；同時，替羅非班還可與阿替普酶發揮協同作用，增強溶栓效果，減少血栓形成，從而避免血管再閉塞等，促使腦組織血流灌注和供氧的恢復，從而減少神經損傷的發生[10]。

本研究結果顯示，溶栓治療后30 d，觀察組患者的mRS評分低于對照組，這提示替羅非班的應用可以改善患者預后情況。分析原因，替羅非班作為一種GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，可以阻斷GPⅡb/Ⅲa受體與纖維蛋白原結合而抑制血小板聚集，并直接作用于血小板聚集的最后通路，抗血小板的效果顯著[11]。本研究結果顯示，替羅非班治療結束后72 h，兩組患者各項出血事件與血管再閉塞發生率比較，差異均無統計學意義，但觀察組患者血管再閉塞發生率為4.55%，略低于對照組的23.81%，這提示替羅非班在降低血管再閉塞發生率上具備一定應用價值。分析原因，替羅非班不影響脂多糖誘導的凝血活化或纖溶活性，降低ACI復發率，減少血管再閉塞情況發生[12]。本研究結果還顯示，兩組患者不良反應總發生率比較，差異無統計學意義。這提示替羅非班的安全性理想。阿替普酶溶栓治療在注射5 min時可起效，30 min內可抑制90%的血小板聚集，停藥4 h可恢復血小板功能；因此，控制用藥劑量和給藥時間較便捷，可有效避免出血事件發生[13]。但本研究納入樣本量較少，選擇病例上難免有偏倚；同時，由于相關研究較少，對替羅非班使用劑量和給藥時間尚不明確，在后續需擴大樣本量，進行多中心、長時間的對照研究，以進一步證實本研究結果。

綜上所述，替羅非班用于溶栓后發生END的ACI患者，可改善其神經功能及預后，用藥安全性理想。

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